第2章药物效应动力学2

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,第,2,章 药物效应动力学,Pharmacodynamics(2),药物作用机制,(,掌握,),药物与受体学说,(,掌握,),第一节 药物的基本作用,WHO：,一种药物的常规剂量用于人类疾病的预防、治疗、诊断或改变生理功能时所引起的任何有害以及非预料的作用。,四、不良反应,(,adverse drug reaction,ADR,untoward reaction),副作用,（,side effect）,毒性反应,(,toxic reaction),变态反应,(,allergy reaction),后遗效应,(,residual effect),继发反应,(,secondary reaction),不良反应,（一）副作用（副反应）,药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。,（二）毒性反应,指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损 害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性，,致癌、致畸、致 突变三致反应也属于慢 性毒性反应 范畴。,特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。,（三）变态反应（过敏反应）,指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产生的病理性免疫反应，无法预 知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。,产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应,特点：,（,1,）反应与药物原有效应无关,（,3,）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。,（,2,）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。,（,4,）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。,（五）继发反应,由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。,（四）后遗效应,指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应。,如巴比妥类。,（六）特异质反应,指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，,如,G-6-PD,缺乏,。,反应程度与剂量成正比。,第二节 药物剂量-效应关系,(dose-effect relationship),剂量,效应,无效量,无效,最小有效量,常用量,极量,最小中毒量,中毒量,致死量,治疗作用,安全范围,毒性作用,死亡,量效关系,量效关系,药物作用(效应)强度随剂量(浓度)的变化而变化的关系.,量效曲线,(dose-effect curve),以药物的剂量(或对数剂量)为,横坐标,，以药物效应(实际数值或百分率)为,纵坐标,作图所得到的曲线图。,描述药理效应强弱的指标。,量反应(,graded response,)：,药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。,量反应,药物作用 量的概念,如心率、血压、体温、收缩力、排钠量,（效能）,（剂量）,药物作用 量的概念,最大作用强度(效能),效价强度(效价),达到某一效应所需要的剂量.,药物引起的最大效应称为药物的效能（也称最大效应）。此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。,质反应,药物作用 量的概念,药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者叫做质反应。,例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等,质反应量效关系曲线,药物作用 量的概念,半数有效量(,ED,50,),使50%的动物或人产生阳性反应的剂量.,半数致死量(,LD,50,),在一组动物中引起半数(50%)动物死亡的剂量。,药物作用 量的概念,治疗指数(,TI),半数致死量(,LD50,),半数有效量(,ED50,),3,衡量药物安全性的指标,治疗指数越大,安全性越大,第三节 药物作用机制,1 改变机体内理化性质,2 影响酶活性,3 影响生物膜功能,4 影响代谢功能,5 影响机体内活性物质 的合成、贮存、释放,6 影响信号转导通路,7 影响核酸代谢,8 与受体结合,第四节 药物与受体,化学本质,存在部位,功能特点,糖蛋白或脂蛋白,细胞膜、胞浆或细胞核,特异性强,灵敏度高,介导特异的生理效应,一、受体的概念和特性,具有可逆性和饱和性,与受体特异性结合的化学物质，可为小分子化合物，大分子蛋白质、多糖或脂质等，但多为游离状态。,二、受体与配基（,ligand,）,1,、配体,配基,(Ligand),(1),亲和力,(,affinity):,药物与受体结合的能力。,2、药物激活受体的条件,(2),内在活性,(,intrinsic activity,):,活化受体的能力。,效应,3,、受体与药物反应动力学,D,：,Drug,R,：,Receptor,DR,：,Compound of drug and receptor,E,：,Effect,K,D,:Dissociation constant,R,T,:Total receptors,D,DR,D,DR,DR,D,D,D,DR,D,D,E DR D,Emax R,T,K,D,+D,=,=,K,D,为一半受体被占领时的游离药物浓度值,D=0,效应为,0,D,K,D,DR/R,T,=100%,达最大效应,DR/R,T,=50%,K,D,=D,时,亲和力指数：,pD,2,-,logK,D,=pD,2,三、作用于受体的药物分类,1,、激动剂（,agonist,）,2,、拮抗剂,(antagonist),内在活性=1,内在活性=0,1,、激动药(,agonist),（,1,）完全激动药,(full agonist):,高亲和力，强内在活性,（,2,）部分激动药,(partial agonist):,高亲和力，弱内在活性,(01),。,（,3,）反向激动药,(inverse agonist,负拮抗药，,negative antagonist),：高亲和力与激活态受体结合后,可引起受体的构型向与激动药相反的构型方向转变，因而引起与激动药相反的生理效应。,2,、,拮抗药,（,antagonist),高亲和力，无内在活性,(=0),（,2,）非竞争性拮抗药,（,noncompetitive antagonists,）,（,1,）竞争性拮抗药能,（,competitive antagonists,）,四、受体与药物的相互作用,受体只有与药物结合才能被激活并产生效应,效应的强度与被占领的受体数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应,1,、占领学说（,occupation theory),新型占领学说,被占领的受体但尚未表现出效应的受体,储备受体（,Spare receptor),未被占领的受体,沉默受体,(Silent receptor),R*,R,L,L,R*,R,LR,*,LR,R*,R,PR*,PR,P,P,R*,R,IR,*,IR,I,I,Agonist:L,Partial agonist:P,antagonist:I,2,、二态模型学说（,two-state model theory,）,binds to active state and produces effects,and promotes inactive shift to active,can binds to both R*and R,but with different affinity,binds to inactive state and has no effects.And promotes active shift to inactive,Agonist alone,Agonist,+antagonist,Increased agonist,+,antagonist,3,、竞争性拮抗药与激动药的相互作用,剂量比,(Dose ratio),增加后的激动药剂量,（,D,）,原激动药剂量,（,D,）,剂量比为,2,时（,D,/D=2,）竞争性拮抗药浓度的负对数,反映拮抗药的拮抗强度，,pA,2,越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强,拮抗参数,(antagonist parameter,pA,2,),4,、非竞争性拮抗药与激动药的相互作用,六、受体的调节,1.,受体脱敏（,receptor desensitization,）,2.,受体增敏（,receptor hypersensitization,）,受体敏感性降低,受体数量减少,downregulation,受体敏感性增高,受体数量增多,upregulation,五、受体的调节,1.,受体脱敏（,receptor desensitization,）,受体敏感性降低,受体数量减少,downregulation,维持机体内环境稳定,脱敏,长期用激动药 后反应性下降,非特异性脱敏,：,对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降,机制,受体有共同反馈调节机制,信号传导通路某共同环节被调节,特异性脱敏,：,仅对某类激动药 脱敏,机制,受体磷酸化；受体内移,2.,受体增敏（,receptor hypersensitization,）,受体敏感性增高,受体数量增多,upregulation,长期用拮抗药后反应性增强,小结,药物作用的二重性之不良反应,受体的定义与特点,药物与受体的相互作用,思考题,药物不良反应的类型及含义是什么,?,受体的特性是什么?,药物与受体间的结合有什么特点?结合后的表现是什么?,