原发性高血压研究的新进展 线粒体基因突变在原发性高血压91课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level0,原发性高血压研究的新进展,线粒体基因突变在原发性高血压,王士雯 院士,发生发展中的作用,原发性高血压研究的新进展 线粒体基因突变在原发性高血,原发性高血压,(essential hypertension, EH),是常见 的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、 危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类 死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关,心肌肥厚,脑出血,肾脏损伤,原发性高血压(essential hypertension,2002年我国高血压人口达到,1.6亿, 18岁以上人群 城市患病率为,19.3%,，农村为,18.6%,。与1991年 相比，,患病率上升了,31%,我国人群高血压知晓率为,30.2%,，治疗率为,24.7%,，控制率为,6.1%,，仍处于较差水平,2002年我国高血压人口达到1.6亿, 18岁以上人群,EH的病因不明，目前认为是在,一定的遗传,背景下,由于多种后天因素如：血压调节异常 RAS异常、高钠、精神神经因素、血管内皮 功能异常、胰岛素抵抗、肥胖 、吸烟、大 量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所 致,EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传 背景下由于多,目前研究发现数百种基因与,EH发生,相关，其中 绝大多数是核基因,血压调节机制,候选基因,肾素-血管紧张素-醛固酮系统 血管紧张素原;血管紧张素转,(RAAS),换酶基因;肾素基因；醛固酮,合成酶基因；血管紧张素II受,体I,儿茶酚胺/肾上腺素系统 肾上腺受体;,G蛋白,3亚单,位,基因；儿茶酚胺合成酶基,因,内皮细胞功能 一氧化氮合酶基因；,1内收,蛋白,细胞代谢 胰岛素受体；高密度脂蛋白,受体,目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中 绝大多数是核,既往研究还发现在,EH的家族遗传中，,母系 遗传发生率高于父系遗,传，人们逐渐开始 关注线粒体基因(Mitochondrial DNA, mtDNA),在原发性高血压发病中的作用,mtDNA翻译、转录线粒体呼吸链中13 种蛋白多肽，在,氧化磷酸化,及,ATP,的产生 中起着重要的作用,既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系 遗传发生率高于父,mtDNA突变与Alzheimers病、视神经 病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发 生和发展密切相关,既往研究发现，线粒体基因突变引起疾病 的患者同时伴有血压升高，提示mtDNA突 变可能影响血压的表型,Fuentes RM, et al.,J Hum Hypertens,. 2000 Jul;14(7):441-5.,mtDNA突变与Alzheimers病、视神经 病,新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现,35.2%,高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对收缩压的影响是约为,5%,对 舒张压的影响约为,4%,Yang Q et al,J Hypertens.,2007 Oct; 25 (10): 2067-73.,新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高,Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16S rRNA基因的突变与该人群EH易患性明显相关,Watson B Jr. et al. Am J Kidney Dis. 2001: 38(3):529-36.,Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNA,Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许 多成员患有代谢缺陷症，包括EH、高胆固醇血症 及低镁血症。在患EH的38人中，母系成员有30 人，远高于非母系成员，进一步分析发现mtDNA tRNA,Ile,反密码子上发生T4291C突变，该突变可 能与EH的发生相关,Wilson FH, et al. Science. 2004, 12;306(5699):1190-4.,Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许 多成,代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者,代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者,母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响 (A) 收缩压；(B) 舒张压,母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响,代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A) 非变性凝胶电泳图 (B) 测序图谱 (C) 突变结构示意图,代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A) 非变性凝胶电泳图,Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序分析，共发现了297个碱基改变，包括tRNA、rRNA的碱基置换。,Schwartz et al. Am J Hypertens (2004) 17, 629635,Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序,我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA 的变异频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和错义突变为主, 突变位点多为进化过程中所要求的基因进化保守区,我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA 的变异频率和密度高,近期我们实验室对约2000名中国人EH患者 进行mtDNA突变分析，发现约,5%,EH患者 血压异常可能与mtDNA 突变有关,近期我们实验室对约2000名中国人EH患者 进行mt,EH大家系系谱图，箭头所指为先证者,通过家系调查和线粒体功能检测，我们发现了一系列具有典型的母系遗传特征的家系，其中包括一个中国汉族大家系,EH大家系系谱图，箭头所指为先证者 通过家系调查和线,该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非 母系成员高血压患病率为15.6% (P=0.002)，两者 相比具有显著的统计学差异,成 员 血压正常者 高血压者 合 计,母 系,12 (44.4%) 15(55.6%) 27,非母系 65(84.4%) 12(15.6%) 77,合 计 77 27 104,EH大家系母系成员与非母系成员EH发病率比较,该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非,代 次 发病年龄(岁) 收缩压(,mmHg,) 舒张压(,mmHg),II,60.2,6.2 175.5, 15.0,80.0,11.5,III 46.3, 5,.8 137.2, 16.4,90.6,10.1,IV 23.3,2.9 127.1,18.2 87.9,11.5,V - 100.0, 5.0,66.7, 2.9,EH大家系各代母系成员之间发病年龄、血压的比较,该家系母系成员中EH发病年龄有遗传早发现象,代 次 发病年龄(岁) 收缩压(mmHg) 舒,mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNA,Ile,二级结构示意图,mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二级结构,通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现 携带A4263G突变者淋巴细胞倍增时间明显延长,Control,A4263G,永生淋巴细胞系倍增时间,通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现 携带A42,突变细胞系倍增时间的延长可能与,电压依 赖性阴离子通道,(VDAC)与,Bax,的表达增高 以及两者的结合增加，进而导致线粒体内,钙,及,膜电位,的降低有关,突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依 赖性阴离子通道,通过mtDNA突变分析，以及家系分析我 们还发现其他的突变，多数发生mtDNA 突变的患者具有EH母系遗传史并且符合 母系遗传的特点,tRNA,Lys,U8311C患者的系谱图，箭头所指为先证者,通过mtDNA突变分析，以及家系分析我 们还发现其,tRNA,Ile,A4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者,tRNA,Gln,U4343C患者的系谱图，箭头所指为先证者,tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者,tRNA,Met,U4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者,tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者,Zongbin Li, et al. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008; 367:906-911,tRNA,Ile,A4295G患者的系谱图，箭头所指为先证者,Zongbin Li, et al. Biochemica,tRNA,Ile,A4295G患者的测序图及tRNA,Ile,结构示意图,tRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构,tRNA,Ile,在不同种属间的同源性分析,tRNAIle在不同种属间的同源性分析,我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变 的EH患者相比，发生突变EH患者的平均 发病年龄显著提前,tRNA,Ile,突变的原发性高血压患者发病特征,我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变 的,mtDNA突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的结构和功能都产生显著的影响，不同的突变对它们的影响不同,tRNA,Gln,突变的EH患者的血生化特征,mtDNA突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的结构和功能,tRNA,Lys,突变的EH患者的血生化特征,tRNALys突变的EH患者的血生化特征,tRNA,Met,突变的EH患者的心脏特征,tRNAMet突变的EH患者的心脏特征,tRNA,Lys,突变的EH患者的心脏特征,tRNALys突变的EH患者的心脏特征,通过既往研究以及我们实验室近期的实验结 果可以看出，线粒体DNA突变不但参与了原 发性高血压的发病，还与其进展密切相关,小 结,纠正线粒体DNA突变导致的能量代谢和活性 氧生成与清除障碍，可能会为原发性高血压的 有效防治提供新的作用靶点,通过既往研究以及我们实验室近期的实验结 果可以看,致 谢,衷心感谢参与并配合该课题顺利完成的所有EH患者和志愿者！,致 谢衷心感谢参与并配合该课题顺利完成的,解放军总医院老年心血管病研究所,王士雯 教授 赵玉生 教授 卢才义 教授 朱海燕 博士 李宗斌 博士 刘昱圻 博士,美国辛辛那提大学医学院人类遗传学实验室,李 泱 教授 王 琳 硕士 李帼英 硕士 高玉玲 护士长 张 艳 护士长 郑小琴 护师,朱庆磊 副研究员 文 毅 硕士 朱 梅 博士 王 浩 博士 陈 瑞 主管技师 刘默晗 主管技师,管敏鑫 教授,阜外医院心血管内科,刘丽 博士,解放军总医院老年心血管病研究所 王士,谢 谢 ！,谢 谢 ！,-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXoXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbJbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7J7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjI9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F6F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhPhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTk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