风湿病合并结核感染诊治的进展与共识

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,风湿病合并结核感染诊治的进展与共识,潜伏结核感染的发现,一具车祸尸体肺内发现活的结核杆菌,美国康奈尔大学做了一个潜伏结核动物模型,风湿科医生为潜伏结核感染提供了临床证据,抗,TNF-,生物制剂上市以后：,争论：潜伏结核复发,or,使用生物制剂后的感染,结核感染的临床分类,潜伏性结核（,LTBI,）,活动性结核（,in the lungs,）,Inactive,contained tubercle bacilli in the body,Active,multiplying tubercle bacilli in the body,TST or blood test results usually positive,TST or blood test results usually positive,Chest x-ray usually,normal,Chest x-ray usually,abnormal,Sputum smears and cultures,negative,Sputum smears and cultures,may be positive,No symptoms,Symptoms,such as cough,fever,weight loss,Not infectious,Often infections,before treatment,Not a case of TB,A case of TB,活动性结核与潜伏性结核,潜伏结核感染的定义,根据,TST,（结核菌素试验）应答，,WHO,估计全球,1/3,的人口感染了结核。,TST,试验和,IGRA,（干扰素释放试验）所检测的,潜伏期是指缺乏结核病临床表现而出现分支杆菌特异性,T,细胞持续应答的一种状态,。,LTBI,在结核病控制中的地位,流行病学调查显示,有,85%,90%,新诊断的活动性肺结核由结核菌素试验阳性的,LTBI,演变而来。,Horsburgh CR Jr.Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the United States.N Engl JMed,2004,350:2060,2067,LTBI,在结核病控制中的地位,中低收入国家LTBI发病率,：其中,中国为,45%,！,通过系统性综述结果发现，中低收入国家卫生工作者中,LTBI,发生率平均为,54%,（,3379%,），每年的新发病率为,0.524.3%,；,发达国家卫生工作者中,LTBI,的发生率为,555%,。,原有的结核检查手段,PPD,试验,4872h,后测定皮肤硬结直径（横径,+,纵径）,/2,在,BCG,接种地区如何应用,PPD,试验诊断结核感染？,临床意义,1,、,5IU,阴性：排除意义大；,5IU,阴性，一周后重复（增强）试验仍阴性或高浓度,100IU,阴性，大多可排除结核感染,2,、高稀释度（,1IU,）强阳性（,+,），诊断意义大。,PPD,试验假阴性的原因：,疾病本身导致的免疫紊乱,使用免疫抑制剂药物,激素显著抑制,PPD,反应,PPD,试验假阳性的原因：,既往接种过卡介苗,其他非结核分枝杆菌感染,-,干扰素释放实验（,IGRAs),试剂盒中采用的两个抗原,(ESAT-6&CFP10),均来自结核分枝杆菌基因组,RD1,区域所有的卡介苗均缺失,RD1,区基因,因此，,结核感染,T,细胞斑点试剂盒不会受卡介苗接种影响,大多数环境分枝杆菌也缺失,RD1,区基因（仅结核分枝杆菌复合群存在,RD1,区）,-,干扰素释放实验（,IGRAs),采用酶联免疫吸附测定（,ELISA,）或酶联免疫斑点（,ELISPOT,）法定量检出受检者全血或外周血单个核细胞对结核分枝杆菌特异性抗原的,IFN-,检测释放反应，用于结核菌潜伏感染的诊断。,美国：基于,ELISA,的,QuantiFERON-TB,（,GIT-G,），应用酶联免疫吸附试验对全血中的致敏,T,细胞再次受到特异性抗原刺激后所释放的,IFN-,进行检测。,欧洲：基于,ELISPOT,的,T-Spot.TB,，采用高灵敏度的酶,联免疫斑点,(enzyme-linked immunospot assay,ELISPOT),技术,在结核杆菌特异性抗原刺激下,测定外周血单个核细胞,(peripheral blood mononuclear cell,PBMC),中能够释放,IFN-,的,T,细胞数量。,Menzies,等对,1966,2006,年的相关文献和数据进行的,Meta,分析显示,QFT,和,T-SPOT,的总体,特异度,分别为,97.7%,和,92.5%,2,种试验的特异度在,BCG,接种人群中均明显高于结核菌素试验,(,约为,56%),。尽管在正常的健康人群中,三者的,敏感性没有明显差别,但有实验表明全血,IFN-,测定在免疫抑制特别是,HIV,感染的人群中,敏感性要高于结核菌素试验。,Menzies D,Pai M.Comstock G.Meta-analysis:new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection:areas of uncertainty and recommendations for research.Ann Int Med,2007,146:340,354,IGRAs,对于接种,BCG,人群筛查特异度更高,中国高危因素人群中,LTBI,的发病率,TSPOT,检测结果,在接受调查的高危人群中,LTBI,发病率是,33.6%,，发病率是最高的实验室的工作人员,(43.4%),T-SPOTTB,检测的实验过程,用,BD CPT,管或,Ficoll,提取液收集外周血单个核细胞,结核特异抗原（,ESAT-6/CFP 10,）刺激结核特异的效应,T,淋巴细胞使 其分泌,-,干扰素,效应,T,淋巴细胞分泌的,-,干扰素与膜板预包被的抗,-,干扰素抗 体结合并固定在细胞周围,过夜孵育，洗板，加入酶标二抗,加入底物工作液，用肉眼或放大镜计算斑点数,1,个斑点,=1,个效应,T,细胞,实验结果,T-SPOT.TB,技术适用范围：,1,、结核病辅助诊断,/,疗效评价,“,菌阴,”,结核病患者的辅助诊断,肺外结核的鉴别诊断,抗痨治疗的疗效评价,2,、免疫力低下,/,受抑制患者的结核诊断,/,感染筛查,使用生物制剂,/,免疫抑制剂患者的结核感染筛查,HIV,感染者,/,肾透析患者,/,器官移植患者,3,、儿童结核病的辅助诊断,4,、结核密切接触者,/,高危人群的结核感染筛查,结核病患者的家属,/,医务工作者,/,监狱囚犯,5,、接触追踪,T-SPOT.TB,检测的临床意义与缺点,The Journal of Rheumatology 2008;35:7,酶联免疫斑点试验和结核菌素试验,在用抗肿瘤坏死因子治疗的风湿疾病患者中,筛选潜在性结核病的对比,研究方法,将研究对象分为三组：接种过，不明确和没有接种过的。记录免疫抑制剂使用情况包括类固醇和,缓解,病情抗风湿药。对每位患者进行胸部照片，以此评估患者是活动性结核或者是既往患过结核病。对于可疑活动性肺结核的患者应该由呼吸内科,专科,医生评估,并,进行进一步检查（包括痰培养结核分枝杆菌，肺部,CT,检查等）。结核菌素试验阳性（结节,5mm,）或者,ELISA,试验阳性而无活动性结核病证据的患者应在使用抗肿瘤坏死因子药物前口服异烟肼（,300inclusion/d,服用一个月）进行预防性治疗。,研究对象的特征,特征,例数,70,性别，男,/,女,33,/,37,年龄,50.,9,16.9,所患风湿疾病及所占比例,类风湿性关节炎,32,（,45.7,）,强直性脊柱炎,18,（,25.7,）,银屑病关节炎,12,（,17.1,）,克罗恩脊柱关节病,2,（,2.9,）,未分化的脊柱关节病,6,（,8.6,）,免疫抑制药物的使用（,DMARDS,和或激素）,43,（,61.4,）,使用,DMARDS,药物,39,（,55.7,）,使用类固醇激素药物,29,（,41.4,）,每天使用激素的剂量,m,g,SD,6.8,5.2,激素治疗的时间 月,SD,26.4,29.1,合并症,15,（,21.4,）,慢性肝脏疾病（,HBV,或,HCV,）,9,糖尿病,3,慢性阻塞性肺疾病,2,淀粉样变性,1,卡介苗接种史,无接种史,16,（,22.9,）,明确的接种史,28,（,40,）,不明确,26(37.1),结核病暴露史或胸部照片显示既往有结核病,8,（,11,）,结 果,结 果,研究对象中有,27,位结核菌素试验阳性，占,38.6%,，,16,位酶联免疫斑点试验阳性，占,22.8%,。这两种检验方法的符合率为,72.8%,。,结核菌素试验的阴性符合率为,90.6%,（,39,43,）比阳性符合率高很多（,44.4%12,27,）。两种检测方法不一致的为,19,例（占,27.1%,）。多变量分析显示影响两种方法结果不一致的原因与既往卡介苗接种史有关联（,P=0.01,）,结核菌素试验阴性的,43,例当中有,4,例为斑点试验阳性，即,TST-,Elispot+,与类固醇激素的使用有关联,（,P=0.04,）。,可以发现在结核菌素试验,27,例阳性中有,15,例为斑点试验阴性（占,55.6%,）。,TST+/Elispot-，提示病人不需要接受异烟肼治疗。,方法：,用TSPOTTB试剂盒对126例明确诊断的风湿性疾病患者血液标本进行结核分枝杆菌(Mtb)特异性T细胞应答的检测，同时对所有病例做结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验进行联合分析。,结果：,TSPOT,检测阳性率,23,8,，,PPD,试验阳性率为,34,9,，两者一致率为,71,4,。其中,PPD(-),者中,11,例,TSPOT(+),，占,13,4,；,PPD(+),中有,25,例,TSPOT(-),，占,56,8,。有卡介苗接种史的患者,PPD,试验的阳性率显著高于无卡介苗接种史的患者,(41,与,19,，,P0,05,）,结论：,介苗接种影响风湿性疾病患者PPD试验的结果，但对TSPOT检测结果未造成影响。TSPOT 技术检测显示本研究,风湿性疾病患者中的结核潜伏感染率为238。,风湿病患者的结核病筛查标准,1,、各国对于评价,PPD,在风湿病患者,LTBI,筛检中的意义尚无统一的判定标准,-BCG,接种以及非结核分支杆菌（,NTM,）的感染可,增加,PPD,的假阳性率,-,免疫治疗可增加,PPD,的假阳性率,2,、,-,干扰素释放实验（,IGRAs),可避免,BCG,和,NTM,感染带来的假阳性,-,其采用的抗原与,BCG,及绝大多数,BTM,无交叉,-,IGRAs,受免疫抑制剂药物的影像比,TST,小,辅助检查,胸部,X,线片、,TST,和,(,或,)IGRAs,，必要时可补充胸部,CT,检查,有条件者建议优选,IGRAs,检测；尤其对于下列患者群，采用,IGRAs,检测相对必要：,1.,结核病及非结核分支杆菌感染的高发区人群,2.,卡介苗接种者,3.,曾接受过免疫抑制治疗的患者,4.,合并糖尿病的患者,5.TST,硬结,10 mm,的患者,胸部,CT,较胸部,x,线片更可靠，病情需要时，可检查胸部,CT,类风湿关节炎患者（,RA,）结核病发病风险高于普通人群,比较,RA,患者与普通人群,TB,发生情况,普通人群发病率,（每,100,，,000,例患者）,RA,患者发病率,（每,100,，,000,例患者）,RR*,85%Cl,加拿大,4.2,45.8,10.9,7.9-15,日本,25.8,42.4,3.2,1.21-8.55,韩国,65,257,8.9,4.6-17.2,西班牙,23,134,4.13,2.59-6.83,RR:,与普通人群的相对比率,RA,患者结