第36章胰岛素及口服降血糖药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三十六章胰岛素及口服降糖药,糖尿病,发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；,病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；,分类,型,(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM),自身免疫性疾病,B,细胞破坏，胰岛素分泌缺乏,型,(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM),细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗,(INR),(,一）糖尿病,1.,有典型糖尿病症状,(,多尿、多饮和不能解释的体重下降,),者，任意血糖,11.1mmol/L,，糖尿病。或,2.,空腹血糖,(FPG)7.0mmol/L,，糖尿病。,（二）正常,3.,空腹血糖,(FPG),6.11mmol/L,。并且,4.,餐后,2h,血糖,(2hPG),7.77mmol/L,，正常。（三）糖耐量异常,5.,餐后,2h,血糖,(2hPG),7.77mmol/L,但,11.1mmol/L,时为糖耐量损伤,(IGT),；,6.,空腹血糖,(FPG)6.11mmol/L,但,6.99mmo/L,时为空腹血糖损伤,(IFG),诊断时往往要结合临床症状加以考虑，如果有症状只要有一次空腹或餐后血糖达到上述糖尿病诊断标准，就可以判定为糖尿病。如果完全沒有糖尿病症状，就需要空腹和餐后血糖同时达到上述标准，才可以判为糖尿病。,胰岛,(pancreatic islets),含,4,种细胞：,A,细胞：高血糖素；,B,细胞（,6080,）：胰岛素,D,细胞：生长激素,PP,细胞：胰多肽,糖尿病治疗方法,型糖尿病,普通胰岛素替代疗法,(,猪、牛胰岛素注射,),普通胰岛素结构改造,(,猪胰岛素,链第,30,位的丙氨酸用苏氨酸代替,),重组,DNA,技术利用大肠杆菌合成胰岛素,胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、,B,细胞系、非胰岛细胞等）,型糖尿病,控制饮食,药物治疗,常用药物种类,磺酰脲类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）,餐时血糖调节剂（瑞格列奈）,胰岛素治疗,第一节 胰岛素,1956,年，我国生化学家首先人工合成了具有高度生物活性的胰岛素，成为人类历史上第一次人工合成生命物质的创举。,一,.,药理作用,血 糖,80,120mg,糖异生,肝糖原,食 物,氧化分解,糖原合成,转变成脂肪、氨基酸,糖代谢：减,“,源,”,增,“,去,”,血糖,肾糖阈（,160mg,）可能发生糖尿病,胰岛素的结构,分子量为,56kD,的酸性蛋白质,由两条多肽链以二硫键共价相连,A,链有,21,个氨基酸残基,B,链有,30,个氨基酸残基。,胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响,糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。,脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，,游离脂肪酸,、酮体生成减少。,蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。,钾离子转运：激活钠、钾,-ATP,酶，,K,+,内流增加，胞内,K,+,浓度增加。,加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少,胰岛素分泌的调节,1,、血糖的作用 血糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要的因素，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌明显增加，从而促使血糖降低。,2,、氨基酸和脂肪的作用 许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。血中脂肪酸和酮体大量增加时，也可促进胰岛素的分泌。,3,、激素的作用,胃肠激素；,生长素、糖皮质激素、甲状腺激素、胰高血糖素等可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素的分泌，因此长期大剂量使用这些激素有可能使,B,细胞衰竭而导致糖尿病；,胰岛,D,细胞分泌的生长抑素可通过旁分泌的作用，抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。,胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素等具有促进胰岛素分泌的作用。这一调节作用具有重要的生理意义，使食物还在胃中时，胰岛素的分泌便已增多，为即将从小肠吸收的糖、氨基酸、和脂肪的利用作好准备。,4,、神经调节 迷走神经兴奋时，可通过乙酰胆碱作用于,M,受体，直接促进胰岛素分泌；迷走神经还可通过刺激胃肠激素的释放，间接促进胰岛素的分泌。交感神经兴奋时，则通过,NE,作用于,2,受体，抑制胰岛素的分泌。,二,.,作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、,大分子复合物,两个,13kD,的,-,亚单位,两个,90kD,的,-,亚单位,-,亚单位在胞外，含胰岛素结合部位,-,亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含,酪氨酸蛋白激酶。,作用机制假说,胰岛素诱导第二信使形成,与,INsR,-,亚单位结合，激活,-,亚单位的自身磷酸化，激活,-,亚基上的,酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应,使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运,三,.,体内过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药,代谢快，,t1/2,仅为,9-10,分钟，但作用可维持数小时,主要在肝、肾灭活,经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解,延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。,用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（,7.3,）；加入微量锌使制剂稳定,中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,四,.,临床应用,重症糖尿病,(IDDM,型）,非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者,糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）,合并症,重度感染,消耗性疾病,高热、妊娠、创伤,手术的各型糖尿病,一半以上的糖尿病患者并发,神经病变,；约有,30%,的糖尿病患者并发增生性,视网膜病,，其中每年有,1.2%,可能发展到失明；,30%,40%,的,型糖尿病患者和,15%,20%,的,型糖尿病患者并发,糖尿病肾病,(DN),，可由最初出现蛋白尿发展到高血压、肾病综合征，最终导致肾衰和死亡，,DN,的,3,年生存率仅为,53%,。糖尿病并发症具有巨大危害。,并发症,醛糖还原酶抑制剂,蛋白非酶糖基化阻滞剂,生长因子拮抗剂,血管紧张素转换酶抑制剂,神经营养剂,药物,醛糖还原酶,(aldose reductase,，,AR),抑制剂,糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进的渗透压学说,:,组织中葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，摄入细胞内的葡萄糖通常代谢成己糖，高血糖时，由于,AR,活化,山梨醇,的形成亢进，一方面会引起渗透压上升，产生组织,(,血管、神经、肾、视网膜、晶状体等,),水肿，进展至基质变化而发生并发症；另一方面，可使其他具有渗透活性的物质如肌醇等代偿性耗竭，致使神经传递速度下降，同时减少还原型辅酶,(NADPH),等辅助因子，影响谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素氢过氧化酶等的活性。,阿司他丁,(alrestatin),、依帕司他,(epalrestat),等,。目前临床主要用于糖尿病性视网膜病，,蛋白非酶糖基化阻滞剂,(glycosylation antagonists),高血糖时，糖与血管内皮细胞的蛋白质结合而发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成终末,糖基化产物,使血管产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症,(,视网膜病变、神经病变、,DN,以及动脉功能障碍,).,美国奥顿公司开发了,YM-585(,氨基胍,),，其商品名为匹马吉定,(pimagedine),，,ALT-946,，,ALT-462,和,ALT-486,等,其它含胰岛素的制剂,极化液,由胰岛素、葡萄糖与,KCl,组成,纠正,胞内缺,K,+,提供能量，减少缺血心肌中的,FFA,，防治心率失常,能量合剂,由胰岛素、,ATP,与辅酶,A,组成,用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰,五,.,不良反应,低血糖反应：,血糖,2.77mmol/L(50mg%),致死,及早发现，严重者立即注射,50%,葡萄糖,注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷,过敏反应：异体蛋白进入人体所致,反应性高血糖：,低血糖代偿性导致生长激素、,NA,、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖,胰岛素耐受性,局部反应：脂肪萎缩,胰岛素耐受性,胰岛素抵抗,(insulin resistance,INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低,分类,急性型：,血中拮抗物质增多，,pH,值降低，胰岛素与受体结合率下降,诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态,措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量,慢性型：,每日需用胰岛素,200u,以上，且无并发症,抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多,受体水平变化，数目减少,(,老年、肥胖、肢端肥大症等）,靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,第二节 口服降糖药,一、,磺酰脲类,甲苯磺丁脲,(tolbutamide,D,860,),氯磺丙脲,(chlorpropamide),格列本脲,(glibenclamide),格列吡嗪,(glipizide),格列齐特,(gliclazipe),格列美脲,(glimepride),格列喹酮,(gliquidone),(,一,),、药理作用机制,降血糖,内源性胰岛素释放增加（胰岛,B,细胞）,降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上,INsR,的数目和亲和力）,对水排泄的影响,氯磺丙脲：促进,ADH,分泌，抗利尿作用,对凝血功能的影响,第三代磺酰脲类,(,格列美脲）,抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力,(,二,).,体内过程,口服易吸收,血浆蛋白结合率很高,t1/2:,氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲,最短，作用最弱,主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,(,三,),、临床应用,糖尿病,胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）,对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量,氯磺丙脲：,促进,ADH,分泌，治疗尿崩症,(,四,).,不良反应,胃肠道反应,中枢神经系统症状,粒细胞减少，黄疸及肝损害,持久性低血糖,(,五,).,药物相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。,与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。,口服避孕药使胰岛素分泌功能下降,乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖,二,.,双胍类,药理作用,使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加,促进组织对葡萄糖的摄取,减少肝细胞糖异生,减慢葡萄糖在肠道的吸收,增加胰岛素与胰岛素受体结合,降低胰高血糖素,临床应用,轻症糖尿病，肥胖病人,不良反应,胃肠反应,抑制维生素,B12,吸收（贫血）,乳酸性酸血症及酮尿,苯乙双胍（,70,年后弃用）,三,.,-,葡萄糖苷酶抑制剂,新型口服降糖药,机制,在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶,阻止,1,，,4-,糖苷键水解，使葡萄糖生成减少,服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量,米格列醇具有更广泛的抑制作用,原因可能是米格列醇与葡萄糖结构更为相似,更易接近酶的活性中心。它对各种,-,葡萄糖苷酶,均有强烈的抑制作用其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高。,四,.,胰岛素增敏剂,(,针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性,),噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）,临床应用,产生胰岛素抵抗的糖尿病病人,型糖尿病,不良反应,嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染,曲格列酮,明显肝毒性,药理作用,改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖,纠正脂质代谢紊乱,改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降,对,型糖尿病血管并发症的防治作用,抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路,明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生,