赫捷教授IBIII期非小细胞肺癌术后辅助长春瑞课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,IB-IIIA,期非小细胞肺癌术后辅助长春瑞滨顺铂（,NP,）联合重组人血管内皮抑素方案对比单纯,NP,方案的临床研究（,III,期、随机、开放、多中心）,中国医学科学院肿瘤医院,赫捷,教授,国家,“,十一,.,五,”,科技支撑计划课题,研究背景,顺铂为基础的辅助化疗已经成为,IB-IIIA NSCLC,的标准治,疗,试验名称,分期,样本量,化疗方案,5,年生存率,BMJ-Meta,I-IIIA,1484,Cisplatin-Based,+5%,ALPI,I-IIIA,1209,Cisplatin-MV,+1%,IALT,I-IIIA,1867,Cis+Etop/Vinca,+4%,BR.10,IB-II,482,Cis+Vinorelbine,+15%,CALGB,IB,344,Carbo+Tax,+3%,ANITA,IB-IIIA,840,Cis+Vinorelbine,+9%,LACE-Meta,IB-IIIA,4584,Cisplatin-Based,+4%,NCCN:2007 NSCLC,治疗指引结论部分,请勿吸烟,-,预防肺癌,顺铂为基础的辅助化疗可降低手术完全切除患者的死亡风险,综合治疗是,IIIA,期患者的标准疗法，治愈是有可能的,靶向药物前景广阔,基于肿瘤和病人的特异属性来选择疗法的个体化治疗有望使,NSCLC,成为一种“慢性疾病”,只有术后,5,年生存的报告，没有术后辅助化疗,的大规模研究结果；,拥有世界上最多的肺癌病例资源，而缺少与此,相应的,III,期临床研究；,肺癌的临床研究已经落后于周边的日，韩等国，,以及台湾、香港地区；,需要我国肺癌术后辅助治疗的,III,期临床研究结果,我国,NSCLC,术后辅助治疗的现状及问题,我国非小细胞肺癌手术治疗效果,报告人（年份）,手术例数,5,年生存率,黄孝迈等（,1987,）,765,33.6%,廖美琳等（,1988,）,2636,40.6%,丁嘉安等（,1988,）,2048,31.8%,裴广廷等（,1991,）,1336,33.4%,李世业等（,1992,）,3568,34.6%,张汝刚等（,1993,）,2025,40.8%,吴一龙等（,1999,）,1757,39.8%,方德康等（,1999,）,1471,42.4%,手术切除后,NSCLC,病人生存率,孙燕等：内科肿瘤学，人民卫生出版社,2001,，,P658,肺癌的综合治疗已经列入我国“十一五”科研支撑计划重大疾病项目。国家明确提出要积极开展符合循证医学原理的多中心的临床研究，制定适合我国国情和人情的肺癌综合治疗规范，努力提高我国肺癌的,5,年生存率。,LACE,研究显示含铂方案的术后辅助化疗只提高,5,年生存率约,5%,需要寻找新的治疗模式,根据晚期肿瘤的治疗结果，化疗联合靶向治疗,（抗血管生成治疗）可提高治疗效果且具有可行性,如,E4599,、恩度联合化疗、参一联合化疗等,单纯辅助化疗有局限性,新生血管生成是由血管内皮生长因子（,VEGF,）,及其受体介导的复杂过程,抗血管生成药物应用于,NSCLC,辅助治疗的原理,针对新生血管生成的治疗可使血管下游,的肿瘤细胞坏死；,可能会逆转肿瘤细胞的耐药，影响已经存在,的肿瘤微脉管系统并使其萎缩。,化疗,与抗,血管,生成,药物,联合,可提高化疗药物的细胞毒作用；,化疗引起,DNA,修复的增加，从而需要氧和,营养的支持,在初期，有助于规整脉管系统，使化疗药物,能够到达肿瘤部位,在后期，引起内皮细胞的凋亡，从而影响,肿瘤细胞的生长。,肺癌各期别中的分子靶向治疗,Onn A,et al.Lancet.2005;366:1507-1508.,Thatchera N,et al.Lancet.2005;366:1527-1537,.,癌前病变,(,化学预防,),局部肿瘤,(,辅助治疗,),局部进展期,肿瘤,晚期或转移,阶段,S,(RT)CT,CT+RT,CT,分子靶向治疗,Alone,ECOG1505,（,辅助化疗,Bevacizumab,的,III,期临床研究）,化疗,q 3 wk x 4,长春瑞滨,-,顺铂,泰素帝,-,顺铂,吉西他滨,-,顺铂,入组,=1,500,病人,主要终点指标：总体生存（,OS,）；次要终点指标：无病生存（,DFS,）,安全性,随机,化疗,q 3 wk x 4+Bevacizumab q 3 wk x 1,年,入组标准,手术切除,B(4cm),A,肺叶切除术,过去无化疗,无计划,XRT,无,CVA/TIA,12,个月内无,ATE,方案的选择：,NVB/DDP,方案,非小细胞肺癌术后辅助化疗中应用最多的方案：,IALT,，,BR.10,ANITA,涵盖的受益期别最多：,IIA-IIIA,性价比好：符合治疗经济学,恩 度,恩度是重组人内皮抑素，研究提示其有抑制肿瘤血管内皮生成的作用。,在一项对于晚期,NSCLC,，,NP,方案联合恩度与安慰剂的对照,III,期临床研究表,明：恩度组在治疗的有效率、中位无疾病进展时间、患者的临床获益率均高于安慰剂组。,(,Sun Y,Wang JW,Liu Y et al,Results of phase III trial of rh-endostatin(,YH-16,)in advanced non-small lung cancer(NSCLC)patients.Proc ASCO 2005;23:7138a,),。,正是因为恩度在晚期,NSCLC,治疗中有前景的结果，我们设计了早、中期,NSCLC,术后辅助化疗,NP,方案联合恩度与单纯,NP,方案的,III,期临床研究。,主要目的,比较诺维本顺铂（,NP,）,恩度与单纯诺维本,顺铂（,NP,组）术后辅助,治疗早期非小细胞肺癌,患者的,OS,次要目的,比较两组（加与不加恩度,),无复发生存时间（,RFS,）,安全性,生活质量分析,通过对组织和血液标本的,分析建立非小细胞肺癌的,预后预测因素,研究分析吸烟与预后的关系,研究目的,研究设计,IB-IIIA NSCLC,术后患者,随,机,长春瑞滨顺铂重组人血管内皮抑素,长春瑞滨,25mg/m,2,IV d1.8,顺 铂,80mg/m,2,IV d1,，或分为,d 1-3,重组人血管内皮抑素,7.5mg/m,2,IV d1-14,，,21,天为一周期，用,4,周期,长春瑞滨顺铂,长春瑞滨,25mg/m,2,IV d1.8,顺 铂,80 mg/m,2,IV d1,，或分为,d1-3,21,天为一周期，用,4,周期,主要参考：,ANITA,研究和,ECOG1505,研究,NP,方案的术后中位生存时间定为,55.8,个月,（,ANITA 65.8,月）,联合重组人血管内皮抑素后预计提高,27%,的中位生存时间,（,ECOG1505,为,26.5%),，即由,55.8,个月提高至,70.9,个月,显著性水平,0.05,（双侧），把握度,80%,，入组时间为,2,年，,每组样本量为,503,例，,10%,的失随率，总样本数,1107,例。,样本量,1.,经病理学证实为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌、,混合型*的,NSCLC,患者；,*,混合型意为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌的混合类型,2.,临床分期为,IB-IIIA,期，肿瘤被完全切除（左全肺,切除、肺叶切除、袖状切除）；清扫范围包括同,侧肺门以及纵隔淋巴结区（包括隆突下）；,切缘干净；,3.,患者手术日期至辅助治疗在,8,周之内；,4.,辅助治疗前检查无肿瘤复发征象；,5.,年龄,18,70,岁，身体状况评分,ECOG 0,1,；,6.,受试者无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能,及心脏功能正常，实验室化验指标必须符合下列要求：,血液学,：白细胞,4.0109/L,、中性粒细胞,2.0109/L,血小板计数,100109/L,、血红蛋白,95g/L,。,肝功,：血清胆红素低于最大正常值的,1.5,倍；,ALT,和,AST,低于最大正常值的,1.5,倍。,7.,患者既往未接受过化放疗；,8.,患者对接受的治疗和随访有良好的依从性，能理解,本研究的情况并签署知情同意书。,入组标准,1.,属不符合入组标准的病理类型；,排除标准,2.,右肺全切及不完全切除的患者；,3.,入组时距手术日已经超过,8,周；,患者合并任何急性或慢性疾病或精神障碍或实验室检查异常，,这些合并疾病可能会增加参与研究或研究用药的风险，或对,研究结果造成影响，经研究者判断认为患者不适合加入研究。,这些情况包括：,不能控制的高血压、不稳定心绞痛、心肌梗塞史或在过去,12,个,月内出现过有症状的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常；,心电图提示有缺血改变或有临床明确诊断的心瓣膜疾病；,细菌，真菌或病毒感染的疾病活动期；,5.,妊娠、哺乳期患者；,入组前除非小细胞肺癌外有其他活动性恶性肿瘤,病史的患者，非黑色素瘤的皮肤癌、原位宫颈癌、,治愈的早期前列腺癌除外；,有过敏体质和已知或怀疑对任何研究药物,过敏的患者；,8.,依从性差的患者；,9.,研究者认为不宜参加本试验者。,方案中随访,要求,评估时间,2,年内,3,个月,3-5,年,半年,肿瘤复发后,3,个月,胸部,CT,或,X,片,腹部,B,超,肺系统肿瘤标志物,头颅,MRI,及骨扫描,课题进展情况,01,中国医学科学院肿瘤医院,02,卫生部北京医院,03,首都医科大学附属,北京朝阳医院,04,中国医学科学院,北京协和医院,05,山东省肿瘤医院,06,上海交通大学附属胸科医院,07,哈尔滨医科大学附属,肿瘤医院,08,北京肿瘤医院,09,山东大学齐鲁医院,10,复旦大学附属中山医院,11,吉林省肿瘤医院,12,苏州大学附属第一医院,13,北京胸科医院,14,南昌大学第一附属医院,15,上海中医药大学附属曙光医院,16,福建医科大,附属,学,第一医院,17,广州医学院附属肿瘤医院,18,浙江省肿瘤医院,19,山东省胸科医院,20,四川省肿瘤医院,21,云南省第一人民医院,22,江西省肿瘤医院,23,福建医科大学附属协和医院,24,辽宁省肿瘤医院,25,温州医学院附属第一医院,26,新疆医科大学附属肿瘤医院,27,天津医科大学附属肿瘤医院,28,青岛大学医学院附属医院,29,云南省肿瘤医院,30,上海市第一人民医院,31,四川大学华西医院,32,天津医科大学总医院,33,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,34,上海华东医院,35,哈尔滨医科大学附属第二医院,36,上海市第十人民医院,37,上海市长海医院,38,上海交通大学附属新华医院,39,中国医科大学附属第一医院,40,华中科技大学同济医学院,附属同济医院,41,大连医科大学附属第一医院,42,浙江大学第一附属医院,43,唐都医院,总计,43,个中心,2007,年,4,月,项目通过伦理委员会最终审批,术后辅助化疗联合恩度课题，截止到,2010,年,4,月,2,日，总共入组,926,例,试验名称,试验日期,例数,入组时间,月入组数,JBR10,1994.7-2001.4,482,6,年,9,月,81,个月,6,例,ANITA,1994.11-2000.11,840,6,年,72,个月,11.7,例,101,个中心,CALGB9633,1996.9-2003.11,344,7,年,2,月,86,个月,4,例,CN11(5),2007.6-2010.3,926,2,年,9,月,33,个月,28,例,入组速度与国际大型多中心临床试验的对比,入组患者基线情况,因素,A,组,B,组,A+B,组,分期,IB,161,161,322,（,34.8%,）,IIA,26,26,52,（,5.6%,）,IIB,107,108,215,（,23.2%,）,IIIA,169,168,337,(36.4%),病理类型,腺癌,267,267,534,(57.7%),鳞癌,162,163,325,(35.1%),大细胞癌,5,6,11,(1.