外科讲稿：移植学

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,移植术,Transpantation,将一个体的细胞或器官用手术方法 或其他手段，移植到自体或另一个 体的某一部位，称为,移植术,。,人类移植学科的发展，是,20,世纪医学最杰出的成就之一。输血是最早开展的细胞移植。二次世界大战，对皮肤移植有了 深入研究和取得重大进展，为移 植生物学奠定了基础。,1954,年,Murray et,，,在同卵双胞胎 姐妹间进行活体供肾移植取得成功。标志器官移植进入临床应用阶段。,20,世纪,60,年代,，,放射疗法和免疫抑 制药物,(,硫唑嘌呤,、,泼尼松和抗淋巴细 胞血清,),问世,，,使器官移植获得稳步 发展,。,随着分子生物学发展,，,移植术 将会前途无限光明。,分类：一、按供体和受体关系是否同一个 体分为：自体移植和异体移植；二、按供体和受体遗传学关系分为：,1,、同质移植或同基因移植。不会发生排斥反应。如自体移植和同卵双生间异体移植。,2,、同种异体移植：种属相同但基因不同之间的移植，移植后会发生排斥反应。如人与人之间的移植。,3,、异种移植：不同种之间的移植，移植后会发 生强烈排斥反应。如人与狒狒之间的移植，,三、移植物植入受体部位分：,1,、同一解剖部位，称原位移植。如断肢再植、心脏移植等。,2,、不在原解剖部位，称异位移植。,四、移植物是否保持活性：,1.,活体移植,，,如输血,、,肾,、,肝移植、角膜移植等。,2.,结构移植或支架移植,，,如冻干血管,、,骨库存骨的移植等。,移植物已失去活力,，,目的是提供机械结构保 留外形，使受体的同类细胞得以生长存活，移植后不出现排斥反应。,免疫原则：除同质,(,同基因,),移植外,，,都存在排 斥反应,，,故在选择受体与供体时，必需熟悉在正常情况下机体免疫 系统是如何排斥消灭非自体的同 源组织,、,应用免疫学知识,，,针对免 疫系统特殊性治疗排斥反应。,临床移植免疫特点,一、供体异质抗原表达 主要组织相容性复合物,MHC,抗原,(major histocompatibility complex),是一种独特的抗原,，,仅能被,T,细胞 识别的异蛋白,，,不需被分解为较 小的肽类。,二、受体体内有两套不同的抗原 提呈细胞,APC,(antigan presenting cells),，,通过表达不同的,MHC,抗原,，,有效 的刺激免疫系统。,移植抗原的临床意义：免疫系的激活,，,需要受者的,B,细胞 或,T,细胞识别异体抗原,，,目前已鉴 别出有三类抗原：,A,、,MHC,抗原；,B,、,次要组织相容性,mH,抗原,(minor histocompatibility antigen),；,C,、,内皮糖蛋白,(endothelial glycopoteins),，,包括血型抗原。,MHC,(,组织相容性抗原复合物,),：是移植物中最强的抗原,，,存在人类染色 体,6,的短臂上的分子基因产物,，,称为人类 白细胞抗原,(humam leucocyle angten),HLA,。,类抗原几乎存在身体的所有细胞内；,类抗原主要存在于树突细胞,、,巨噬细胞,、,B,细胞和其他有抗原提呈功能细胞中。故要测定供者与受体抗原相容性,，,及为,HLA,配型,，,力求使排斥反应减少到最小程度,。,mH,抗原,(,次要组织相容性抗原,),：是等位基因变异的细胞蛋白肽构成，引起细胞介导的移植物排斥反应。不具备,MHC,抗原结构,，,这些抗原单 独刺激仅引发微弱的排斥反应。,血型抗原,(,内皮糖抗原,),：,是糖蛋白呈现在红细胞和其他类型细 胞表面的糖类决定簇。,有三个主要血型抗原,，,O,、,A,和,B,型各起 源于一个单一的糖类主要成分。人体内没有针对血型抗原的,T,细胞免疫 反应。,AB,型血的人,，,对其他血型不形成抗体,；,O,型血的人,，,产生抗,A,、,抗,B,抗体,；,A,型和,B,型血的人,，,仅对对方的抗原产生 抗体。,移植免疫反应的激活：,B,细胞和,T,细胞是对移植组织起反 应的两种主要成分,，,还有其他成分,，,如自然杀伤细胞,NK,（,骨髓移植患者,）,和各种非细胞群体,，,如巨噬细胞。,1,、,B,细胞：,B,细胞产生的抗体在移植排斥反应中起重要作用,，,直接对抗供者的血型抗原或供者的,MHC,抗原。最初的抗原反应的抗体主要是,IgM,，,如果有活化 的,T,细胞参与,，,B,细胞趋向于转向不同的,IgG,产物。,在移植中反应特征：,1,如果受体在移植前就存在抗体,，,可引起 超急性排斥反应。,2,如果抗体在移植中迅速出现,，,可引起快 速血管排斥反应。,3,如果抗体出现在移植之后数周,（月）,可 引起慢性排斥反应。,因此,，,术前应测定受者是否存在对 抗供者,MHC,抗体的技术,（交叉配型,cross match,）,：供者淋巴细胞与受者血清共同孵化,，,然后加入兔补体。如果供者细胞溶解,，,称交叉配型阳性,，,意味移植后有发生超急性排斥反应 和快速血管排斥反应的危险。故而,，,血型配合障碍和交叉配型阳性 者,，,是器官移植的,禁忌证,。,2,、,T,细胞：,有两类主要的,T,细胞参与移植物的排斥反应,。,CD4,+,T,细胞直接对异基因,MHC,类抗原起反应，或对自体,类分子的修饰型 起反应,。,如果缺乏,，,将不会发生移植物被排斥。,CD8,+,T,细胞能直接对异基因的,MHC,类分子起 反应，或对自身,I,类分子修饰型 起反应。大多数是细胞毒性,T,细胞,、,巨噬细胞和,B,细胞,，,在移植物排斥反应的主要作用是直接溶解供 者细胞。激活巨噬细胞和,CD4,+,T,细胞,，,发生迟发性超 敏反应，引起移植物排斥。,3,、异种移植,Xenotransplantation,：,用人类作为器官移植的供者,，,不能满足临 床需求。异种移植的排斥反应机制,，,不同于同种异 基因移植。他引起的排斥反应极为强烈。他与,ABO,血型配伍障碍的同种异基因移植 的超急性排斥反应有许多相似之处,，,取决 于产生凝血和血小板凝集物的补体。另外风没有限制和控制补体级联的能力，以及延迟异种移植排斥反应。,4,、移植耐受,transplanttion tolerance,：,手术技巧,、,器官灌注和保存的改进,，,HLA,配型和免疫抑制药物的联合应用,，,极大 的提高了移植物的存活率和存活时间。但是长期应用非特异的免疫抑制剂造成 的并发症发生率和死亡率,，,特别是引起 感染和恶性肿瘤，大大增加。如能实现供者的特异性免疫抑制,，,而同时 完整保留受者免疫系统的全部功能,，,这将 提高移植耐受,，,避免长期使用非特异性免 疫抑制药物带来的诸多并发症和问题。,移植耐受的特点：,1,、,对一些特定抗原长期不发生免疫反应；,2,、,对其他抗原可发生正常免疫反应；,3,、,无需采用现行的免疫抑制剂。,如何能达到移植术后供体和受者相安共存，科学家作了很多实验,，,希望获得移植耐受，这些实验都几乎是针对,T,细胞的。,1,）,清除,-,通过凋亡,，,去除特异性的,T,细胞或,T,细胞 克隆。,2,）,无能,-T,细胞的功能性无反应或失活,，,而不伴同 细胞死亡。,3,）,调节或抑制,-,抗原特异性,T,细胞,，,仍然保留在外 周血循环中，但免疫反应性被其他细胞抑制或 改变。,4,）,忽略,-T,细胞忽略一种抗原,，,尽管这种抗原在体 内存在并表达，但是,T,细胞却无反应性。,目前,，,所进行的诱导移植耐受方法,，,主要是 针对灭活抗供者,MHC,/,抗原肽复合物的,T,细 胞,，,以期达到移植耐受目的。但是人类不同于其他生物,，,能达到血管内 皮细胞对,MHC,抗原不表达；另外在这种情况下,，,当病毒抗原肽被供者,MHC,递呈时,，,受者将不能对抗同种异体移 植物的病毒,。,此时,，,同种异体移植物的细 胞内感染的影响可能是破坏性的。因此，道路仍然漫长。,临床排斥反应综合征：,一、超急性排斥反应,hyperacute rejection,：受者的血液循中预先存在抗供者组织 抗原的抗体,，,这种抗体粘着供者内皮 抗原,、,激活补体系统,，,立即引起内皮激 活,，,导致细胞分离,（出血和液 体外渗）,，,释 放促凝血因子,（血管内凝血）,，,发生超急 性排斥反应。可能是发生于受者,、,供者血型不合,，,再 次移植,，,反复输血,，,多次妊娠,，,长期血 液透析,。,移植器官在血管吻合接通后,24,小时内,，,甚至更短时间,，,发生移植器官严重弥漫 性出血,，,移植器官功能迅速衰竭,。,这种现象是可以预防的,，,关键在于受者 和供者血型必须相同,，,并且禁忌抗淋巴 细胞抗体强阳性,、,交叉配型阳性者作器 官移植。发生这种情况,，,唯一的治疗措施是再移植。,二、加速血管排斥反应,accelerated vascular rejection,又称血管排斥反应或体液排斥反应,humoral,rejection,这类反应罕见,。,特点是：小动脉纤维蛋白样坏死,，,伴明显的血管内血栓 形成,；,细胞浸润较少。是由于体液介导,，,并依赖于新的,、,发展迅速的 抗供者抗体,。,通常发生在移植术后一周之内,。,是抗体袭击导致不同类型的血管内皮激活,，,称,型内皮激活,，,依赖新基因的转录,。,可用血浆除去法,，,除去已经形成的抗供者抗体,，,使用预防,B,细胞反应的药物,（环磷酰胺等）,。,增 加抗,T,细胞免疫抑制剂等,，,可以治疗某些血管 排斥反应。,三、急性排斥反应,acute rejection,：,主要是,T,细胞的免疫反应所致,，,一般是移植术后,4,天至,2,周左右出现，,80-90%,是发生在移植后,1,月内,，,并往往 在几周乃至术后一年内多次反复发作。此外,，,巨噬细胞和,NK,细胞也参与急性排斥反应的组织 损伤。主要症状,：,突然发生寒战高热,、,移植物肿大,，,局部胀痛,、,移植器官功能减退,、,全身一般情况差。接受现代免疫抑制剂治疗的移植病人这种反应可不明显。组织学主要表现,：,弥漫性间质性水肿和圆细胞浸润,（小淋 巴细胞、浆细胞巨噬细胞等）,。,移植物的小动脉和毛细血管 内有纤维蛋白和血小板沉积引起梗死。一旦发生移植器官丧失功能,，,急性排斥反应的诊断即可 成立,，,但要逆转已很困难,，,因此术后一年内应加强监测。,四、慢性排斥反应,chronic rejection,：是移植物功能丧失的原因,，,可发生在移植 术后数月至数年。就其病因尚有争论,，,是急性排斥反应的反 复发生,，,药物毒性,，,反复感染,，,慢性梗阻 或是移植器官不理想,（,有缺血,、,老年供者,）,，不适当免疫抑制药物应等等,，,尚不明确。主要表现：血管慢性排斥,，,血管内皮损伤,，,以及组 织器官退行性变。目前治疗尚难奏效,。,其治疗是再次移植。,