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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤内科学总论,1946,年,Gilman HN,2,治疗淋巴瘤,1950s CTX,、,5Fu,MTX,治疗绒癌,六、七十年代,ADM,、,DDP,细胞动力学和抗癌药药代动力学,八、九十年代 耐药机制研究,生物反应调节剂,免疫治疗,造血因子,1990s,紫杉类、拓扑异构酶抑制剂,2000s,靶向治疗,肿瘤化疗的发展,恶性肿瘤化学治疗的疗效水平,可根治的肿瘤（治愈率,30%,）：,滋养细胞肿瘤、儿童急性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、,Burkitt,淋巴瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、,Wilms,瘤、儿童神经母细胞瘤，尤文氏瘤、胚胎性横纹肌肉瘤,姑息治疗：,肾癌，恶性黑色素瘤、,慢性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、前列腺癌、子宫内膜癌、头颈部鳞癌、肝癌,配合手术,/,放疗可提高治愈率：,乳腺癌，大肠癌，骨肉瘤，软组织肉瘤，视网膜母细胞瘤，神经母细胞瘤,少数可能根治的肿瘤（治愈率,30%,）：,急性粒细胞性白血病，成人急性淋巴细胞性白血病，骨肉瘤，小细胞肺癌，乳腺癌，部分卵巢癌,细胞动力学,细胞周期（,cell cycle,）,G1 DNA,合成前期,合成,RNA,、酶及蛋白，为,S,期作准备,S DNA,合成期,G2 DNA,合成后期,继续合成,RNA,和蛋白质,M,有丝分裂期,可分为四个时相,前、中、后、末相,细胞动力学,细胞周期（,cellcycle,）,倍增时间,=,细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间,增殖比例和倍增时间,处于增殖周期的肿瘤细胞数,肿瘤细胞总数,3,HTdR,掺入细胞数,肿瘤细胞总数,增殖比例,=,labeling index=,人体肿瘤的平均倍增时间,肿瘤 倍增时间,Burkitt,s,淋巴瘤,2-5,天,睾丸癌,21,Ewing,s,瘤 22,NHL,（主要大细胞）,25,成骨肉瘤,34,HD 38,小细胞肺癌,81,肺鳞癌,87,结肠腺癌,96,乳癌,129,肺腺癌,134,在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。,细胞数的对数,时间,正常,产生与细胞丢失,稳定状态的细胞,Gompertzian,曲线,肿瘤,指数生长,Gompertzian,增殖曲线,抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤遵循,“,一级动力学,”,杀灭的规律,一定剂量的药物杀灭,一定比率的肿瘤细胞,肿瘤细胞负荷（体内肿瘤细胞总数）,肿瘤细胞总数（,Logic),临床可诊断水平,临床复发,诱导缓解治疗,缓解后的巩固及强化治疗,化疗的各阶段,“,治愈”,免疫机制可能有效,时间,1mm,肿块,倍增次数,0,1kg,肿块,死亡,无治疗,1cm,肿块,12,9,6,3,10,20,30,40,非根治性治疗,首次根治性治疗,抗肿瘤药物的分类,传统分类法,作用机制分类法,细胞动力学分类法,传统分类法,烷化剂：,HN,2,、,CTX,、,IFO,、,CB,1348,、,TSPA,、,CCNU,、,MeCCNU,、,BCNU,抗代谢类药物：,MTX,、,5-FU,、,Ara-C,、双氟胞苷,(Gemcitabine),、,6MP,抗癌抗生素：,ACTD,、,MMC,、,ADM,、,EPI,、,THP,、,Mx,、,BLM,植物类药物：,VLB,、,VCR,、,VDS,、,NVB,、,VP,16,、,VM,26,、,HCPT,、,CPT-11,、 紫杉醇（,Paclitaxel,）,激素类：,强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、氟他胺,杂类：,DDP,、,CBP,、,L-OHP,、,PCB,、,L-ASP,、,DTIC,作用机制分类法,直接破坏,DNA,的药物,影响核酸合成的药物,插入,DNA,中干扰模板作用的药物,影响蛋白质的合成的药物,影响微管蛋白的药物,拓扑异构酶抑制剂,抑制,DNA,聚合酶,Ara-c,抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,5Fu,、,FT207,、,UFT,、,5-DFUR,、卡培他滨,抗嘧啶药,HU,抑制核糖核苷酸还原酶,抑制二氢叶酸还原酶,MTX,烷化剂、,MMC,、,DDP,、,BCNU,、,CCNU,与,DNA,交叉联结，破坏,DNA,喜树碱类、鬼臼毒素类,抑制拓扑异构酶,PCB,引起,DNA,碎裂,BLM,引起,DNA,单链断裂,ACTD,、柔红霉素、,ADM,、,EPI,、,Mx,插入,DNA,，干扰转录,长春碱类、秋水仙碱、紫杉类,干扰微管蛋白，抑制有丝分裂,三尖杉酯碱,干扰核糖体功能，阻止蛋白质合成,L-ASP,分解门冬酰胺,抗嘌呤药,抗叶酸药,转录,复制,核苷酸,嘌呤合成,嘧啶合成,DNA,mRNA,DNA,细胞分裂,蛋白质,翻译,氨基酸,抗癌药作用机制,细胞动力学分类法,细胞周期特异性药物,(CCSA),细胞周期非特异性药物,(CCNSA),抗代谢类和有丝分裂抑制剂 烷化剂和抗癌抗生素,作用于某一期，如,S,期或,M,期 各期，主要是,G1,期及,M,期,对增长迅速的肿瘤有效 对增长缓慢的肿瘤也有一定疗效,作用弱、慢 作用快、强,剂量反应曲线渐近线 剂量反应曲线是直线,持续给药维持有效血药浓度 一定范围内与剂量呈正相关,大,剂量间断给药优于小剂量连续给药,抗肿瘤药物的代谢动力学,pharmacokinetics,吸收,分布,代谢,排泄,研究药物在体内动态变化和规律的学科,吸收,首过效应,:,药物由肠道吸收后进入门静脉,然后首次通过肝脏的过程。,生物利用度：非静脉给药途径相对于静脉给药而言药物被吸收入血的相对量或吸收程度。,F=AUCpo/AUCiv,分布,BLM,亚硝脲类,代谢,CTX,Xeloda,排泄,肝脏代谢，胆汁排泄,肾脏排泄,抗癌药物的常见毒副反应,近期反应,远期反应,局部反应,全身反应,（略,),耐药性,细胞对抗癌药物的摄取减少,药物活化酶的量或活性降低,药物去活酶含量或活性增加,药物作用靶向酶的含量增高或与药物的亲和力改变,DNA,修复增加,代谢替代途径的建立,细胞对药物的排出增加,不良事件,不良事件是指使用药物过程中或用药后发生的不可预见的医疗状况,或者使原有医疗状况恶化的一种事件,其发生与所用药物不一定有因果关系,症状,(,如,:,恶心、胸痛）,/,体征（如：心动过速，肝脏肿大）,/,异常检查结果（如：实验室检查，心电图检查）,严重不良事件,严重不良事件是指任何药物剂量下导致下列结果的不良事件：,导致死亡的,即刻危及生命的,需要住院或延长住院时间的,导致持续性或明显的伤残,/,机能丧失,先天畸形,/,缺陷,重大的医疗事件，可能使受试者受到损伤或者需要采取医疗干预来防止上述所列情况发生,CR,：所有肿瘤病变完全消失，疗效持续,4,周以上,PR,：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小,50%,以上，无其他新病灶出现，疗效持续,4,周以上,SD,：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到,50%,，或增大不超过,25%,，无其他新病灶出现，疗效持续,4,周以上,PD,：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过,25%,，或出现新病灶,实体瘤疗效标准（,WHO,）,RECIST,Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,实体瘤疗效评价标准介绍,病变的定义,可测量病变,：病变至少在一个径向上可准确测量,常规,CT,，其最大直径,20mm,螺旋,CT,，其最大直径,10mm,不可测量病变,：所有除可测量病变以外的其他病变，包括小病变和其他不可测量的病变，包括,骨转移病变,软脑膜转移病变,腹水、胸腔积液,/,心包积液,炎性乳癌病变,皮肤,/,肺淋巴管转移,不能被影像学方法证实和随访的腹部包块以及囊性病变,测量方法,基线和随诊应用同样的技术和方法,临床表浅病灶如可扪及的淋巴结或皮肤结节可作为可测量病灶，皮肤病灶应用有标尺大小的彩色照片,胸部,X,片：有清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但最好用,CT,扫描,CT,和,MRI,：目前最好的并可重复随诊的方法,对于胸、腹、盆腔，,CT,和,MRI,用,10mm,或更薄的层面扫描，螺旋,CT,用,5mm,层面连续扫描，而头颈部及特殊部位要用特殊的方案,测量方法,超声捡查：不能用于测量肿瘤病灶,内窥镜和腹腔镜：至今尚未广泛充分的应用，仅在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用。这种方法取得的活检标本可证实,pCR,肿瘤标志物：不能单独应用判断疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，临床评价,CR,时，所有的标志物需恢复正常。疾病进展的要求是肿瘤标志物的增加必须伴有可见病灶进展,细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别,CR,和,PR,，区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。治疗中出现的任何渗出，需细胞学区别肿瘤的缓解、稳定及进展,基线的评价,至 少一个可测量的目标病灶,有限的孤立的病灶需组织病理学证实,可测量的目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多,5,个病灶，全部病灶总数最多,10,个,目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择,所有目标病灶的长度总和，作为有效缓解记录的参考基线,非目标病灶：所有其它病灶 应作为非目标病灶并在基线上记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失,目标病变的评价,完全缓解（,CR,）：所有目标病变均消失，且没有新的病变出现,部分缓解（,PR,）：与治疗前目标病变最长径总和相比，至少下降,30%,疾病进展（,PD,）：与治疗过程中所记录到的目标病变长径总和作为参考值，至少增加,20%,；或出现至少一个新病变,疾病稳定（,SD,）：肿瘤的改变既不符合部分缓解的要求，有不符合疾病进展的要求,非目标病变的评价,完全缓解（,CR,）：所有非目标病变均消失，且肿瘤标记物恢复到正常值,不完全缓解（,IR,）,/,疾病稳定（,SD,） ：一个或更多的非目标病变持续存在和,/,或肿瘤标记物仍高于正常值,疾病进展（,PD,）：出现新病变和,/,或现存非目标病变进展,总体最好疗效的评价,目标病变,非目标病变,新病变,总体疗效,CR,CR,无,CR,CR,IR/SD,无,PR,PR,非,PD,无,PR,SD,非,PD,无,SD,PD,任何,有或无,PD,任何,PD,有或无,PD,任何,任何,有,PD,最佳缓解评估,最佳缓解评估是指治疗开始后最小的测量记录,(,最小测量记录作为进展的参考,),虽然没有,PD,证据，但因全身情况恶化而停止治疗者应为“症状 恶化”并在停止治疗后详细记录肿瘤客观进展情况,在某些情况下，很难辨别残存肿瘤病灶和正常组织，评价,CR,时，在,4,周后确认前，应使用细针穿刺或活检检查残存病灶,WHO,与,RECIST,疗效评判标准比较,疗效,WHO,RECIST,CR,消失,4,周后确认,消失,4,周后确认,PR,减少,50%,4,周后确认,减少,30%,4,周后确认,SD,未达到,PR,或,PD,未达到,PR,或,PD,PD,增加,25%,增加,20%,RECIST1.0,和,1.1,版区别,RECIST 1.0,RECIST 1.1,最小可测量病灶,CT,常规,CT,，其最大直径,20mm,螺旋,CT,，其最大直径,10mm,CT,，其最大直径,10mm,，不论常规还是螺旋,临床：,20mm,10mm(,必须可以用圆规测量）,淋巴结,未提及,CT:,目标病灶短径,15mm,非目标病灶,10mm-,15mm,10mm,为非病理性病变,Eur J Cancer 2009, 45:228-247,RECIST1.0,和,1.1,版区别,RECIST 1.0,RECIST 1.1,病灶数目,10,（,5/,器官）,5,（,2/,器官）,PD,目标病变长径总和至少增加,20%,；或出现新病变,目标病变长径总和至少增加,20%,；或绝对值增加,5mm,或出现新病变,;,评估,包括目标病灶和非目标病灶,两个表：,1.,包括目标病灶和非目标病灶；,2.,仅包括非目标病灶,确认,CR,或,PR,后,4,周,仅在以缓解率为主要观察终点的非随机临床试验,最佳缓解评估,最佳缓解评估是指治疗开始后最小的测量记录,(,最小测量记录作为进展的参考,),虽然没有,PD,证据，但因全身情况恶化而停止治疗者应为“症状 恶化”并在停止治疗后详细记录肿瘤客观进展情况,在某些情况下，很难辨别残存肿瘤病灶和正常组织，评价,CR,时，在,4,周后确认前，应使用细针穿刺或活检检查残存病灶,Case 1,患者，男性，,69,岁，,NSCLC,，,IV,期,病灶,部位,直径（,cm),方法,1,右肺,4,CT,2,右肺,3,CT,3,右肺,1,CT,4,右肺,胸水,CT,5,肝,1.5,螺旋,CT,6,骨,胸椎,ECT,CT,Case 1,病灶,部位,直径,0,（,cm),直径,2,（,cm),直径,4,（,cm),方法,1,右肺,4,2,2,CT,2,右肺,3,0,0,CT,3,右肺,1,1,1,CT,4,右肺,胸水,明显减少,明显减少,CT,5,肝,1.5,1.5,1.5,CT,6,骨,胸椎,无变化,颈,胸,腰椎,ECT,CT,Case 2,患者，女性，,46,岁,基线：右卵巢肿块,4cm,，腹盆腔广泛种植结节，大量腹水，,CA1251000,2,疗程：右卵巢肿块,1cm,，腹盆腔种植结节明显减少，少量腹水，,CA125,正常,3,疗程：右卵巢正常大小，腹盆腔种植结节消失，腹水消失，,CA125,正常,Case 2,6,疗程：右卵巢正常大小，腹盆腔种植结节消失，腹水消失，,CA1251000,8,疗程：右卵巢肿块,1cm,，无腹盆腔种植结节，无腹水，,CA1251000,联合化疗原则,联合化疗方案中的各个单药均应对该肿瘤具抗肿瘤活性,应用不同作用机制的药物发挥协同作用,毒性反应在不同的器官、不同的时间，以免毒性相加,制订合适的给药剂量和方案，给予适当的间隔时间,1,.,对化疗敏感的全身性恶性肿瘤,2.,化疗是综合治疗的重要组成部分,3.,在综合治疗中用化疗控制远处转移，提高局部缓解率,4.,辅助化疗、新辅助化疗,5.,无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人,6.,姑息性治疗,化疗适应症,1.,明显衰竭或恶液质,2.,骨髓储备功能低下,3.,心血管、肝肾功能损害者,4.,严重感染、高热、严重水电解质、酸碱平衡失调者,5.,胃肠道梗阻者,化疗禁忌症,恶性肿瘤在局部有效治疗（手术或放疗）后所给予的化疗,目的：杀灭微小转移病灶,辅助化疗,adjuvant chemotherapy,原则：术后,2-4,周内开始,术后复发的可能性大,需给予多疗程治疗,新辅助化疗,定义,:,新辅助化疗是指局限性肿瘤手术或放疗前给予的化疗,优点,:,缩小手术或放疗范围,减少手术或放疗损伤,清除或抑制可能存在的微小转移灶,肿瘤细胞产生耐药性的机会少,从手术切除标本中了解化疗敏感性,可避免体内潜在的继发灶在原发灶切除后,17,天内由于肿瘤负荷减少而加速生长,可使手术时肿瘤细胞活力降低,不易播散入血,可避免体内残留的肿瘤在手术后因血凝机制加强及免疫抑制而容易转移,将抗癌药物直接注入胸、腹、心包等体腔，脊髓及膀胱腔内,目的：提高局部药物浓度，增强抗癌药对肿瘤的杀灭,胸腔内化疗,腹腔化疗,心包腔内化疗,鞘内化疗,膀胱内灌注化疗,腔内化疗,剂量强度,dose intensity,DI=,单位时间内所给药物的剂量,(mg / m,2,/,周,),实际给药的剂量强度,相对剂量强度,(RDI)=,标准剂量强度,平均相对剂量强度,骨髓抑制时抗癌药物的剂量调整,WBC,10,9,/L PLT,10,9,/L,调整后的剂量,4 100 100%,2.5-4.0 50-100 50%,2.5 50 0,直到骨髓恢复正常,剂量调整,剂量调整根据病人的情况区别对待,剂量调整,肝功能不全时抗癌药物的剂量调整,BSP,潴留,%(45,分钟,),血清胆红素,(mg/L),其他 用药剂量,蒽环类药物 其他,9 12 15 30 5N 25% 50%,肾功能不全时抗癌药物的剂量调整,肌酐清除率 血清肌酐 尿素氮 药物用量,(ml/min,1.73),(mg/L) (mg/L,）,DDP MTX,其他,70 15 500,25% 50%,剂量调整,人体临床试验,I,期：,人体药代动力学研究、观察药物的安全性、寻找合适的剂量,II,期：,观察药物对特定人群的疗效，进一步观察安全性,III,期：,在,II,期试验基础上扩大病例数进行随机双盲（或不设盲）对,照试验，比较新药与标准治疗的疗效和安全性,IV,期：,药品上市后的开放试验，继续观察疗效及安全性,抗肿瘤药物的研究过程,药物的设计、合成、筛选。,临床前药理试验：,应用实验动物进行药代动力学、毒理学方面 的研究，为人体试验提供依据。,肿瘤生物治疗,细胞因子,单克隆抗体,肿瘤疫苗,免疫活性细胞的过继性免疫治疗,造血细胞因子和造血干细胞支持的大剂量化疗,细胞分化诱导剂,血管生成抑制剂,表皮生长因子受体抑制剂,高效低毒的已知抗癌药物衍生物,耐药机理的研究及逆转,多靶向抗叶酸药,肿瘤内科治疗新进展,单抗药物英文名称中词缀的含义及其中文译名,英文词缀,中文词缀,来源,来源,-omab,莫单抗,mouse,鼠源,-ximab,昔单抗,chimera,嵌合体,-zumab,组单抗,humanized,人源化,-imab,伊单抗,primate,灵长目源,-umab,人单抗,human,完全人化,Bevacizumab(Avastin,贝伐单抗,),适应症,:,Her-2(-),转移性乳腺癌的一线治疗,P:90 mg/m,2,qw*3/4+ A:10 mg/kg IV q2w,转移性结直肠癌,一线,:,联合,5FU-based,二线,: A:10 mg/kg IV q2w+FOLFOX4,局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞癌）,ECOG4599, Avail,作用机制,:,VEGF,抑制剂,Bortezomib(Velcade,万柯,),作用机制,:26S,蛋白复合物糜蛋白酶样活性的可逆性抑制物,26S,蛋白复合物降解泛蛋白,泛蛋白旁路是调节特异性蛋白细胞内浓度必须,维持细胞内环境的稳定性,.,抑制,26S,蛋白复合物抑制了蛋白的降解,影响了细胞内多个信号扩大通路,可导致细胞死亡,适应症,:,多发性骨髓瘤,至少接受过一个方案治疗的套细胞淋巴瘤,Cetuximab(Erbitux,，爱必妥,),作用机制,:,EGFR,竞争性抑制剂,(Her-1),逆转,CPT-11,的耐药性,适应症,:,复发转移性结直肠癌,进展期头颈部鳞癌,Erlotinib(Tarceva,特罗凯,),作用机制,:,EGFR1-TKI,适应症,:,转移性非小细胞肺癌的二线治疗,(,单药,),与吉西他宾连用治疗不能手术或转移性胰腺癌,Gefitinib(Iressa,易瑞沙,),作用机制,:,细胞内,EGFR-TKI,适应症,:,不能耐受化疗或化疗无效的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗（,Iressa Access Program),单药,Imatinib(Gleevec,格列卫,),作用机制,:,抑制由费城染色体阳性的,CML,产生的异常,bcr-abl TKI,抑制增生,诱导凋亡,在,GIST,抑制,PDGF, SCF, c-kit,的,TKI,抑制增生,诱导凋亡,适应症,:,费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病慢性期,c-kit(CD117)(+),转移性或不能切除,GIST,MDS,Rituximab(Rituxan,美罗华,),作用机制,:,CD20,抗体,CD20,抗原存在于正常和异常淋巴细胞,阳性表达率,90%,以上,适应症,:,CD20(+),的,B,细胞,NHL,联合,MTX,治疗风湿性关节炎,Trastuzumab(Herceptin,赫赛汀,),作用机制,:,2530%,的乳腺癌高度表达,Her-2, H,结合胞外受体,起抑制作用,适应症,:,Her-2(+),转移性乳腺癌,Her-2(+),淋巴结转移的乳腺癌的辅助治疗,Lapatinib(Tykerb),作用机制,:,Her-1,和,Her-2,抑制剂,与赫赛汀无交叉耐药,适应症,:,联合,Xeloda,Her-2(+),既往治疗失败的转移性乳腺癌,(,蒽环类,紫杉类,赫赛汀,),Sunitinib(Sutent,，索坦,),作用机制,:,多靶点抑制剂,endothelial growth factor receptors (VEGFR1,VEGFR2 and VEGFR3),stem cell factor receptor (KIT),Fms-like tyrosine,kinase-3 (FLT3),colony stimulating factor receptor Type 1 (CSF-1R,),glial cell-line derived neurotrophic factor receptor (RET),适应症,:,转移性肾癌,伊马替尼治疗失败或不能耐受的,GIST,Sorafenib(Nexavar,多吉美,),作用机制,:,多靶点抑制剂,抑制丝氨酸,/,苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂,细胞内激酶,(CRAF,BRAF,和突变的,BRAF),细胞表面激酶,(KIT, FLT- 3, VEGFR- 2, VEGFR- 3, PDGFR- ),许多和血管生成有关,适应症,:,进展期肾癌,不能手术的肝细胞肝癌,Temsirolimus (TORISEL),作用机制,mTOR (mammalian target of rapamycin),抑制剂,适应症,:,进展期肾癌,
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