免疫性局灶节段性肾小球硬化病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,刘鲁川制作,*,局灶节段性肾小球硬化,（,肾小球上皮细胞病）,2,足细胞是,肾小囊,脏层上皮细胞，附着于肾小球基底膜（,GBM,）的外侧，连同,GBM,和毛细血管内皮一起构成了肾小球血液滤过屏障。正常成年人体的肾脏足细胞是一种终末分化细胞，体外培养的原代细胞不能增殖。,3,足细胞是肾小球滤过膜的一道重要屏障。它不仅参与构成滤过膜的机械屏障和电荷屏障，而且在维持肾小球毛细血管襻的正常开放、缓解静水压的冲击力、合成肾小球基底膜（,GBM,）基质以及维护,GBM,代谢平衡中起重要作用。,此外，足细胞还分泌血管内皮细胞生长因子（,VEGF,），调控内皮细胞功能。因此，足细胞损伤不仅带来自身功能与结构异常，结构破坏和肾小球硬化的发生。,Normal Human Kidney,Normal Human Kidney,不论是裂孔膜蛋白复合体的解离，顶膜区电荷屏障的削弱，还是骨架蛋白结构的破坏以及足细胞附着力的减弱，它们相互影响，往往一个环节受损会连带影响向其他部位分子的功能。四者中任何一个环节受损都将导致足细胞病变。,很多原因可以导致足细胞损伤，它们的作用方式不同，引发的病变也不同。,一.病因：,原发性,家族遗传性,Podocin,基因突变，常染色体隐性遗传。,-actinin 4,基因突变，常染色体显性遗传。,TRPC6,基因突变，常染色体显性遗传。,WT-1,基因突变（,Frasicr,综合征,),。,3.,继发性,FSGS,病毒相关性：人类免疫缺陷病毒（,HIV,），短小病毒,B19,等。,药物相关性：海洛因、干扰素、鋰等。,肾组织减少：孤立肾、一侧肾发育不良、寡巨肾小球病、反流性肾病等。,肾缺血、缺氧：高血压肾损害，缺血性肾病、胆固醇栓塞、发绀型先天性心脏病、镰状红细胞性贫血等。,肥胖相关性。,FSGS病理分型（国际肾脏病理专家FSGS工作组建议，2000年,亚型,诊断标准,需要先排除的亚型,非特异性,FSGS,至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多，毛细血管闭塞，可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生,门部型、细胞型、塌陷型、尖端型,门部型,FZSGS,至少一个肾小球呈现门部周围（肾小球毛细血管极）玻璃样变，或者,50%,的节段性硬化的肾小球具有门部周围的硬化和玻璃样变,细胞型、塌陷型、尖端型,细胞型,FSGS,至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫细胞及核碎裂,塌陷型、尖端型,尖端型,FSGS,至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变（靠近尿极的,25%,的外围毛细血管袢），可以是细胞性病变或硬化，但一定要有球囊粘连或者是足细胞与壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合,塌陷型、门部型,塌陷型,FSGS,至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足细胞增生和肥大,无,2.FSGS临床表现,局灶节段性肾小球硬化病变的特征是部分（局灶）肾小球和肾小球部分毛细血管袢（节段）发生硬化性改变，早期就可以出现明显的肾小管,-,间质病变，蛋白尿、肾病综合症是其突出的临床表现。疾病呈慢性进展过程，最终发生慢性肾衰竭。,临床表现：,可发生任何年龄，儿童及青少年多见，平均年龄为,21,岁，男女之比为,2.2:1,。,无特征性，大多数患者以起病隐匿的肾病综合症首发，,10%,30%,的患者为非肾病性蛋白尿，部分患者为无症状性蛋白尿。镜下血尿常见约占,2/3,左右，可有肉眼血尿。疾病早期就出现高血压、肾小管功能受损和肾功能损害，但多数患者在病程中逐渐发生。,上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状,FSGS发病机制,一,.,损伤瘢痕学说：,是损伤后修复反映的结果。,二,.,主动致病学说：,肾小球固有细胞受某些致病因子刺激后被激活，进而主导病变的形成。足细胞的演变是其中非常重要的关键环节。,原发性,FSGS,可能是病因及发病机制不同、病理相似的一组疾病，上述两种机制可能在不同程度上都参与了病变的形成，只是在不同的亚型、病变的不同阶段发挥作用的程度大小不同而已。,几个重点方面：,一,.,遗传背景：,1.,遗传性,FSGS,有常染色体隐性遗传和显性遗传两种方式。,隐性遗传：足细胞,podocin,的基因,NPHS2,突变；,显性遗传：由于编码,_actinin_4,的,ACTN4,基因突变，通过改变足细胞的骨架结构导致疾病，表现为成年起病的激素抵抗性肾病综合征。,2.NPSH2,基因突变：在,46%,的儿童起病的家族性,FSGS,以及,20%,30%,散发的激素抵抗的儿童是因为该基因突变。,3.CD2AP,连接,nephrin,和细胞内骨架，具有信号传递功能，其基因缺失的小鼠表现为先天性肾病综合症；,4.,线粒体,tDNA,突变：家族性或激素抵抗性的,FSGS,。,二,.,循环渗透因子,部分,FSGS,患者血清中存在某种因子，它可以增加肾小球基底膜的通透性而引发蛋白尿。,循环渗透因子研究认为系,T,细胞功能紊乱、细胞因子异常释放是其来源之一。患者血清与淋巴细胞共培养其上清液中,IL-2,、,-,干扰素和,IL-8,水平明显增高，,Th2,细胞异常活化，,IL-13,、,IL-4,作用于足细胞上的受体，活化足细胞，改变肾小球滤过膜通透性，引发蛋白尿。,三,.FSGS,的形成,:,在致病因素作用下，肾小球内各种固有细胞都受到不同程度的刺激，产生出大量的细胞因子介导固有细胞的活化，造成细胞外基质产生增多、血浆渗出，进而使毛细血管袢塌陷、闭塞，硬化逐渐形成。,经典FSGS的病变形成过程：,足细胞受到损伤后，出现变形并与肾小球基底膜分离，引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变，裸露的肾小球基底膜与包曼囊随即发生粘连，而在此处滤过的血浆成分直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊之间，通过进一步撕开、延展，使得病变向整个肾小球及其连续的肾小管进展；同时，在病变局部，细胞外基质产生不断增多，压迫毛细血管袢闭塞，最终导致肾小球节段硬化形成；在这一局部，还可伴有足细胞、内皮细胞增生。,4.FSGS,的进展、恶化，终至终末期肾功能衰竭：,节段性硬化不断增多、扩大、融合导致球性硬化；,球囊粘连处尚能继续滤过的血浆成分不再像正常状态下进入包曼囊腔，而是直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间，在囊壁的束缚下，滤过液进一步剥离壁层上皮细胞直至血管极，并通过系膜区在进入到该肾小球尚未硬化的部分，使之硬化。,这两种病变可同时出现。当滤过液沿包曼囊剥离到肾小球尿极时，滤过液可通过剥离肾小管上皮细胞及肾小管基底膜，沿肾小管向下游肾单位侵犯，导致灶状肾小管萎缩，并刺激周围肾间质纤维化。,其他加重因素包括劳累、盐摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等。,肾脏病理,光镜：特征为肾小球局灶、节段性硬化。,硬化是指肾小球毛细血管袢闭塞和细胞外基质增多。病变可逐步扩展，终至终末期肾脏病。,FSGS,进程中可不同程度地伴有：球囊粘连，足细胞增生、肥大、空泡变性，玻璃样变，节段性内皮细胞及系膜细胞增生，肾小管上皮细胞损伤，灶状肾小管萎缩，肾间质纤维化，泡沫细胞形成，以及肾间质淋巴、单核细胞浸润。,电镜：,由于所取肾小球数量少，有时不能见到局灶节段性硬化，电镜主要用于本病的鉴别诊断。除不同程度地符合上述病理发现外，还可见到比较广泛的足突消失、内皮下血浆渗出、足突与肾小球基底膜分离。,免疫荧光：,节段性,IgM,和补体,C3,呈颗粒状、团块状在毛细血管袢 （硬化部位）和系膜区沉积，可伴有相对较弱的,IgG,、,IgA,沉积；也可全部阴性。,23,FSGS,24,FSGS,FSGS,肾小球血流动力学改变,增生刺激物产生,氧自由基生成,肾小球细胞损伤,TGF,大分子物质滤过增加,A,IL,1,IL6,退行性变加剧,增生,肥大,凝血噁烷,A2,PDGF,GH,肾单位萎缩,促凝血反应激活,生理反应,细胞反应,肾小球总滤过率降低,产物,单核细胞？,结构崩解,细胞功能进一步改变,脂质,功能改变,肾小球硬化,肾小球硬化发病机制中，各种因素的相互作用,虽然，,FSGS,病变主要在肾小球，但是突出的肾小管间质病变同样是,FSGS,的一个特点。肾小管间质病变形成与下列因素有关：,大量蛋白尿致肾小管上皮细胞损伤；,肾小球节段硬化，尤其是血管极硬化性病变致出球小动脉狭窄，相应肾单位缺血性损伤；,肾小球毛细血管襻与包曼囊壁粘连使尿液反渗入肾间质，触发间质炎症反应。,此外，一些导致足细胞病变的因素可能也同时直接攻击了肾小管上皮细胞（如有机溶剂等），使其功能和结构发生改变，进而触发后续的间质病变以及间质纤维化。,研究发现，在一些早期,FSGS,患者肾活检标本中发现近端和远端肾小管出现异常的凋亡信号，而且其出现与患者的预后直接相关。,诊断要点,确诊有赖于肾活检病理诊断；,当肾小球病变与肾小管间质病变程度不符，肾小管萎缩，间质纤维化突出，或肾小球体积大小不一，或对糖皮质激素治疗反应差的肾病综合症，或有高血压、血尿及肾功能受损时，即使未见到硬化的肾小球，仍应考虑本病。,六条要点：,早期存在高血压和肾功能损害；,2/3,的患者发生镜下血尿；,尿蛋白选择性差，为非选择性蛋白尿；,肾小管功能受损：尿中,NAG,、,RBP,、尿溶菌酶水平升高，尿渗透压降低；,血清,IgG,水平明显降低，其下降幅度超过尿中,IgG,的丢失量；,对激素治疗反应性差。早期激素治疗敏感，晚期激素治疗抵抗；,在确诊为,FSGS,后，需先排除各种继发性,FSGS,的可能性；,诊断及鉴别诊断流程图,病理改变,原发性及亚型,FSGS,继发性,遗传性,MCD/,轻度系膜增生性肾炎（治疗无效或长期激素依赖）,其他肾小球疾病,增加切片或重复肾活检,发现节段性硬化,未发现节段性硬化,治疗反应,无效,有效,遗传学检查,阳性,阴性,FSGS的免疫六步治疗,足细胞损伤特检,1.T,淋巴细胞亚群；,2.,肾脏损伤十八项；,3.,免疫七项；,4.,凝血常规；,5.,乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病；,6.,电解质项；,7.,血生化；,8.,尿常规及尿蛋白定量，尿蛋白电泳；,9.,血常规；,一淋巴细胞亚群分析临床意义,项目名称,项目说明,临床意义,参考值范围,CD3,+,T,淋巴细胞总数,淋巴细胞亚群分析是检测细胞免疫和体液免疫功能的重要指标，它总体反映机体当前的免疫功能、状态和平衡水平，并可以辅助诊断某些疾病（如肾病等自身免疫病、免疫缺陷病、恶性肿瘤、血液病、变态反应性疾病等），分析发病机制，观察疗效及检测预后有重要意义：,1.CD4,淋巴细胞减少：见于恶性肿瘤、遗传性免疫缺陷病、艾滋病、应用免疫抑制剂患者。,2. CD8,淋巴细胞增多：见于自身免疫性疾病，如,SLE,、艾滋病初期、慢性活动性肝炎、肿瘤及病毒感染等。,3. CD4/CD8,2.5,表明细胞免疫功能处于,“,过度活跃,”,状态，容易出现自体免疫反应，见于类风湿性关节炎、,I,型糖尿病等。,CD,4,CD,8,1,4,称为,“,免疫抑制,”,状态，常见于（,1,）免疫缺陷病，如艾滋病时的比值常显著小于,0.5,；（,2,）恶性肿瘤；（,3,）再生障碍性贫血、白血病；（,4,）某些病毒感染；,CD4/CD8,降到,1.0,以下为,“,倒置,”,是较为明显的异常。若移植后,CD4/CD8,较移植前明显增加，则可能发生排斥反应。,4.NK,细胞（,CD3,CD16,+,和,/,或,CD56,+,）能够介导对某些肿瘤细胞和病毒感染细胞的细胞毒性作用。,65%80%,（,71.5,6.2,）,%,CD3,+,/CD4,+,T,辅助,/,诱导淋巴细胞,（,45.7,5.3,）,%,CD3,+,/CD8,+,T,抑制,/,杀伤淋巴细胞,（,27.9,5.0,）,%,CD4,+,/CD8,+,比值,T,辅助、诱导,/T,抑制、杀伤,1.66,0.33,CD3,/CD19,+,B,淋巴细胞总数,16%28%,CD3,/CD16+56,+,NK,淋巴细胞总数,5%7%,肾脏损伤检查,中文名称,英文名称,单位,参考值,尿肌酐,Ucr,umol/L,尿总蛋白,UTP,mg/L,0-150,尿总蛋白,/,尿肌酐,PCR,g/gcr,尿微量白蛋白,U-mALB,mg,/L,0-20,尿微量白蛋白,/,尿肌酐,ACR,mg,/g cr,0-30,尿免疫球蛋白,G,-IgG,mg,/L,0-10,尿,1,微球蛋白,U,1-MG,mg,/L,0-12,尿,1,微球蛋白,/,尿肌酐,U,1-MG/Ucr,mg,/g cr,0-14,肾脏损伤检查,中文名称,英文名称,单位,参考值,尿,N-,乙酰,-,-D-,氨基葡萄糖苷酶,U-NAG,U,/L,尿,NAG/,尿肌酐,U-NAG/Ucr,U,/g cr,0-21,尿,-,谷氨酰基转移酶,U-GGT,U,/L,尿,-,谷氨酰基转移酶,/,尿肌酐,U-GGT/Ucr,U,/g cr,0-38.3,尿渗透压（冰点下降法）,UOSM,mOsm,/kg,600-1000,尿免疫球蛋白,/L,链型,Kappa U,0-7.1,尿免疫球蛋白,/L,链型,Lambda U,mg,/L,0-3.9,尿转铁蛋白,Trf U,mg,/L,0-1.9,尿,2,微球蛋白,2MG U,mg,/L,0-0.2,尿,2,巨球蛋白,2MG U,mg,/L,0-9.4,免疫七项,中文名称,英文名称,单位,参考值,免疫球蛋白,G,IgG,mg/L,7-16,免疫球蛋白,A,IgA,mg/L,0.7-4.0,免疫球蛋白,M,IgM,mg/L,0.4-2.3,补体,C3,C3,g/L,o.9-1.8,补体,C4,C4,mg/L,0.1-0.4,白介素,6,IL-6,Pg/ml,0-7,循环免疫复合物,CIC,RU/ml,0-15,凝血常规,中文名称,英文名称,单位,参考值,凝血酶原时间,PT,秒,10-14,凝血酶原时间国际标准化比值,INR,0.8-1,.5,活化部分凝血酶原时间,APTT,秒,23-35,纤维蛋白原,FIB,g,/L,2-4,凝血酶时间,TT,秒,13-18,D-,二,聚体,D-D,g,/L FEU,0-0.5,尿毒七项,中文名称,英文名称,单位,参考值,尿素氮,BUN,mmol,/L,2.9-8.2,肌酐,CR,umol/L,44-106,尿酸,UA,umol/L,208-428,2,微球蛋白,2MG,mg,/L,0-2.7,胱抑素,C,Cys C,mg,/L,0.59-1.03,同型半胱氨酸,HCY,umol/L,成人,15,、,60,岁以上,20,视黄醇结合蛋白,RBP,mg,/L,36-72,血脂七项,中文名称,英文名称,单位,参考值,甘油三酯,TG,mmol,/L,1.7,总胆固醇,CHOL,mmol,/L,5.72,高密度脂蛋白胆固醇,HDL-C,mmol,/L,0.91-1.9,低密度脂蛋白胆固醇,LDL-C,mmol,/L,2.7-3.1,载脂蛋白,A1,apoA1,g,/L,1.04-2.02,载脂蛋白,B,apob,g,/L,0.66-1.33,脂蛋白,(a),LP(a),mg,/L,50%,，尿蛋白超过,3g/d,者危险性下降,65%,；,降低蛋白尿，减少尿蛋白,45%,；,降低血压，避免高血压带来肾脏进一步损害；,降脂治疗,降脂治疗可干预,FSGS,病程，达到延缓肾小球硬化和疾病进展之目的，血脂恢复正常也降低冠心病、脑血管疾病的危险性。,抗凝、抗血小板治疗,改变肾小球局部高凝状态，可能影响凝血机制介导的肾小球硬化，从而减缓本病进展。同时对肾病综合征患者的血栓栓塞性并发症有防治作用；,血浆置换和免疫吸附,血浆置换和免疫吸附可以有效缓解那些治疗反应差、快速进展至终末期肾衰竭、肾移植后复发的,FSGS,患者的临床症状，对复发的患者重复血浆置换治疗仍能使病情改善。,难治性,FSGS,患者可采用葡萄球菌蛋白,A,免疫吸附柱进行免疫吸附治疗。,免疫调节治疗,微化中药渗透疗法的作用,（,1）微化中药功能发挥为免疫治疗创造有利环境；,（2）微化中药的抗炎症、防细胞凋亡治疗与免疫治疗起到协同作用；,（,3）微化中药的抗凝、防血栓形成治疗，弥补了免疫治疗的不足；,（4）微化中药治疗可降低或减少免疫治疗副作用；,（5）微化中药为免疫治疗起到保驾护航的作用。,