抗栓中个体化出血管理先从正确选择抗血小板药物做起分析课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,预,则,立,-,抗,栓中个体化出血管理,先,从正确选择抗血小板药物做起,预则立-抗栓中个体化出血管理 先从正确选择抗血小,常用抗血小板药物,环加氧酶抑制剂,阿司匹林,（,Aspirin,）,二磷酸腺苷,（,ADP,）,受体抑制剂,氯吡格雷,（,Clopidogrel,）,普拉格雷（,Prasugrel,）,替格瑞洛,（,Ticagrelor,）,磷酸二酯酶抑制剂,西洛他唑,（,Cilostazol,）,常用抗血小板药物 环加氧酶抑制剂,抗血小板药物在抗栓治疗中疗效显著,Aspirin,可降低心梗,（,MI,）,和冠心病,（,CHD,）,等严重心血管疾病的发生率,氯吡格雷治疗组在短,/,长期,内,心血管,死亡,、,心梗及,卒中发生率均,显著降低,Yusuf S,，,N Engl J Med,，,2001 ;345: 494-502,ATT Collaboration,，,Lancet,，,2009 May,；,373,（,9678,）,: 1849-60,P =0.00002,主要冠心病发生率（,%/,年）,抗血小板药物在抗栓治疗中疗效显著 Aspirin可降低心梗（,抗血小板药物在抗栓治疗中,疗效,显著,TRITON-TIMI 38,：,普拉格雷治疗组在心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的死亡率显著低于氯吡格雷治疗组,PLATO,：,替格瑞洛治疗组在心血管死亡、心梗或卒中的死亡率显著低于氯吡格雷治疗组,抗血小板药物在抗栓治疗中疗效显著 TRITON-TIMI 3,抗血小板药物在降低血栓事件同时出血风险增加,事件率（,%,）,NS,P=0.03,NS,P=0.03,P=0.02,事件率（,%,）,P=0.03,P=0.01,TRITON-TIMI 38,：,普拉格雷治疗组,非,CABG,大出血,和,危及生命的出血,发生率显著高于氯吡格雷治疗组,PLATO,：,替格瑞洛组,非,CABG,相关大出血,及,致命性颅内出血,发生率显著高于氯吡格雷组，但两组间总体,大出血,发生率没有显著差异,抗血小板药物在降低血栓事件同时出血风险增加事件率（%）NSP,抗栓治疗的关键,平衡缺血风险与出血风险,抗血小板治疗在减少血栓事件发生，带来巨大临床获益的同时，出血事件发生的风险也在增加,Ferreiro JL. Thromb Haemost. 2010 Jun;103(6):1128-35.,抗栓治疗的关键平衡缺血风险与出血风险抗血小板治疗在减少血,ACS,患者常合并多种疾病，如房颤、卒中、肾功能不全等，在进行抗血小板治疗时需综合考虑患者病情，遵循循证证据，在降低缺血事件的同时避免出血事件的增加,，以取得,临床获益最大化；,缺血,出血,个体化治疗策略,正确选择抗血小板药物,如何平衡缺血与出血的风险,个体化治疗策略,ACS患者常合并多种疾病，如房颤、卒中、肾功能不全等，在进,ACS,患者抗血小板治疗的个体化管理,房颤合并,ACS/PCI,患者,3,肾功能不全的,ACS,患者,1,2,有卒中,/,TIA,史患者,ACS患者抗血小板治疗的个体化管理房颤合并ACS/PCI患者,房颤（,AF,）合并,ACS/PCI,患者面临多重临床风险,血浆因素为主,(,如,凝血因子,),AF,ACS/PCI,细胞因素为主,(,如,血小板,),血栓栓塞并发症,卒中,其他系统栓塞,动脉粥样硬化血栓形成,再发缺血事件,支架内血栓形成,出血风险,长期,抗凝治疗,长期,抗血小板治疗,约,5%10%,接受冠脉支架植入的患者,需长期口服抗凝药,(,OAC,)+ASA+P2Y12,受体拮抗剂的三联抗栓治疗,;,J Am Coll Cardiol. 2013 Mar 21. pii: S0735-1097(13)01114-5.,房颤（AF）合并ACS/PCI患者面临多重临床风险血浆因素为,丹麦全国性登记研究：,三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高,共纳入房颤因,MI,或,PCI,住院患者,11480,例，结果提示：,三联抗栓组的高出血风险从,治疗初始,即以出现，,30,天出血事件率高达,22.6%,比较不同组的早期及晚期出血风险，三联抗栓组呈,持续增高,，提示无安全治疗窗,Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH, et al. Circulation. 2012;126(10):1185-93.,VKA+,单个抗血小板治疗,(,参考,),三联抗栓治疗,(VKA+ASA+,氯吡格雷,),三联抗栓治疗,(VKA+ASA+,氯吡格雷,),ASA+,氯吡格雷双抗治疗,(,参考,),丹麦全国性登记研究：三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增,通过优化,PCI,相关技术，可有效降低出血风险,Marso SP, Amin AP, House JA, et al.,JAMA. 2010;303(21):2156-64.,Jolly SS, Amlani S, Hamon M, et al. Am Heart J. 2009;157(1):132-40.,荟萃分析：桡动脉,vs.,股动脉通路，可显著降低大出血风险达,73%,NCDR,注册研究：按,PCI,前出血风险度进行分层，出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定,+,血管闭合装置）可降低出血风险,通过优化PCI相关技术，可有效降低出血风险Marso SP,WOEST,研究：,OAC+,氯吡格雷双联治疗,vs.,三联抗栓疗法,的,出血,风险,Dewilde W, et al. presented at the ESC 2012.,出血事件累积发生率,三联疗法组（,OAC+,氯吡格雷,+ASA,）二联疗法组（,OAC+,氯吡格雷）,WOEST,研究：纳入,573,例口服,OAC,并行,PCI,支架植入的患者，多中心、开放、随机、对照研究,与三联疗法组（,OAC,+,氯吡格雷,75mg,/,日,+ASA 80mg,/,日）比较，,OAC+,氯吡格雷,75mg/,日出血风险显著降低,主要终点：,一年随访期内出血事件（,TIMI/GUSTO/BARC,标准）的发生率,WOEST研究： OAC+氯吡格雷双联治疗vs.三联抗栓疗,WOEST,研究：,各患者最严重出血事件的出血部位,患者例数,(n),其他部位出血包括：眼、泌尿生殖器、呼吸道、腹膜后、口腔,、起搏器囊袋,Dewilde W, et al. presented at the ESC 2012.,WOEST研究： 各患者最严重出血事件的出血部位患者例数(,WOEST,研究：,双联治疗,组相比三联治疗组未,引起更高的血栓事件,次要终点,：,脑卒中、死亡、心肌梗死、支架血栓形成和靶血管血运重建术的复合,终点；主要,终点和次要终点的各个单项组成,成份；,Dewilde W, et al. presented at the ESC 2012.,WOEST研究： 双联治疗组相比三联治疗组未引起更高的血栓,新型抗血小板药物的证据,普拉格雷,TRITON-TIMI38,替格瑞洛,PLATO,排除标准,入组时筛查,INR1.5,的患者；,研究期间不能停用口服抗凝或其他抗血小板治疗的患者；,需长期口服抗凝治疗的患者,Am Heart J 2009;157:599-605,Am Heart J 2006;152:627235,新型抗血小板药物在各自的临床研究中显示了其在降低心血管事件方面的优势；,但对于合并房颤或需长期口服抗凝治疗的,ACS,患者，普拉格雷或替格瑞洛还需要的循证证据；,新型抗血小板药物的证据普拉格雷替格瑞洛排除标准Am,普拉格雷,+OAC+ASA,增加出血风险,一项纳入,377,例植入,DES,且需长期口服,OAC,患者的研究，比较普拉格雷或氯吡格雷和,OAC+ASA,三联抗栓,6,个月的安全性及疗效：,J Am Coll Cardiol. 2013 Mar 21. pii: S0735-1097(13)01114-5.,主要终点：,6,个月随访期内,TIMI,大出血和小出血的复合终点,普拉格雷组,TIMI,大出血和小出血发生率显著高于氯吡格雷,普拉格雷在降低,MACCE,方面与氯吡格雷相当,次要终点：,6,个月随访期内主要心脑血管缺血事件,(MACCE),普拉格雷+OAC+ASA增加出血风险一项纳入377例植入DE,房颤合并,ACS/PCI,患者应给予三联疗法,(OA+ASA+,氯吡格雷,),，但相应大出血风险增加，死亡率升高；,最新,WOEST,研究证明对于需长期,OAC,治疗的,PCI,患者：,双联疗法出血风险低于三联疗法；,双联疗法相比三联疗法并未引起更高的血栓事件；,对于,DES,术后需要,OAC,治疗的患者，普拉格雷,+OAC+ASA,出血风险高于氯吡格雷,+OAC+ASA,，降低,MACCE,风险相当；,新型抗血小板药物普拉格雷或替格瑞洛在房颤或需长期口服抗凝治疗患者中应用仍需要更多的证据,房颤合并ACS/PCI患者应给予三联疗法(OA+ASA+氯吡,ACS,患者抗血小板治疗的个体化管理,肾功能不全的,ACS,患者,2,房颤合并,ACS/PCI,患者,3,1,有卒中,/,TIA,史患者,ACS患者抗血小板治疗的个体化管理肾功能不全的ACS患者2房,真实世界中约,12.3%ACS,患者有卒中,/TIA,病史,真实世界的调查：,CPACS,研究前瞻性的调查了,2004,年,9,月至,2005,年,5,月中国,18,个省,ACS,患者的诊断，危险分层和处理现状；,约,12.3%,的,ACS,患者既往有卒中病史,Heart 2008;94:554560,随机对照研究：,PLATO,研究：纳入了,722,例（,3.9%,）,既往有非出血性卒中患者；,TRITON-TIMI38,研究：纳入了,518,例,(,3.8%,),既往有卒中,/,TIA,的患者；,N Engl J Med 2007;357:2001-15,N Engl J Med 2009;361:1045-57,随机对照研究中,ACS,合并卒中,/TIA,的患者比例与真实世界有一定的差距！,真实世界中约12.3%ACS患者有卒中/TIA病史真实世界的,既往卒中和急性卒中患者抗血小板治疗,更易发生颅外大出血,一项纳入,287,个随机临床研究的,meta,分析结果显示，既往卒中和急性卒中患者抗血小板治疗更易发生颅外大出血,ATC. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.,既往卒中和急性卒中患者抗血小板治疗更易发生颅外大出血一项纳,既往有卒中,/TIA,的,ACS,患者临床结局更差,PLATO,研究分析显示，与既往无卒中,/TIA,病史的患者相比，既往有卒中,/TIA,病史的患者缺血事件及出血事件发生率均增加,Circulation. 2012;125:2914-2921,既往有卒中/TIA的ACS患者临床结局更差PLATO研究分析,替格瑞洛预防卒中不优于氯吡格雷,PLATO,，,12,个月时的主要终点疗效评估结果显示，替格瑞洛在预防卒中方面并不优于氯吡格雷。,事件率,（,%,）,NS,NS,Wallentin L.,N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.,替格瑞洛预防卒中不优于氯吡格雷PLATO，12个月时的主要终,替,格瑞,洛在既往有脑血管病史的患者中事件率更高,PLATO,研究对既往有脑血管病史的患者进行了分析，发现替格瑞洛组的卒中,/TIA,或出血事件的发生率高于氯吡格雷；,Stroke. 2012;43:3409-3410,替格瑞洛在既往有脑血管病史的患者中事件率更高PLATO研究对,替格瑞洛颅内出血风险显著高于氯吡格雷,PLATO,研究中,替格瑞洛颅内出血风险高于氯吡格雷，尤其是致命的颅内出血。,颅内出血,替格瑞洛,（,n=9235,）,氯吡格雷,（,n=9186,）,P,值,致命性,11,1,0.02,非致命性,15,13,0.69,Wallentin L.,N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.,考虑到,PLATO,研究中，替格瑞洛与氯吡格雷相比并未降低卒中事件的发生率，因此对于既往有脑血管病史的患者，替格瑞洛似乎带来了净损害；,Stroke. 2012;43:3409-3410,替格瑞洛颅内出血风险显著高于氯吡格雷PLATO研究中替格瑞洛,替格瑞洛用于有卒中,/TIA,史患者需谨慎,2012,年,ACCF,/,AHA,对,NSTEMI/UA,指南做了更新，就新增加的,P2Y12,受体拮抗剂替格瑞洛强调提出：,既往有卒中,/,TIA,的患者使用替格瑞洛需警惕颅内出血的发生风险,。,2012 ACCF-AHA UA-NSTEMI,指南,替格瑞洛用于有卒中/TIA史患者需谨慎2012年ACCF/A,普拉格雷,：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,普拉格雷,氯吡格雷,天,终点事件,(%),12.1,9.9,普拉格雷,氯吡格雷,1.8,2.4,CV,死亡,/ MI / Stroke,TIMI,大出血风险非,CABG,相关出血,HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004,HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03,138,事件,35,事件,NNT = 46,NNH = 167,Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15,普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高 0510150,普拉格雷在既往有卒中,/TIA,患者中无获益,TRITON-TIMI38,研究显示，普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对既往有卒中,/,TIA,的患者，普拉格雷无获益,（,HR=1.54,，,P=0.04,）,有卒中,/,TA,病史,无卒中,/,TA,病史,年龄,75,岁，,体重,60kg,有卒中,/,TA,病史,年龄,75,岁，,体重,60kg,无卒中,/,TA,病史,0.5,1,2,普拉格雷更优,氯吡格雷更优,P,值,0.04,.001,0.43,30%,。,肾功能不全,所有,ACS,患者,STEMI,患者,NSTEMI,患者,正常,/,轻度,64.5%,65.1%,64.1%,中度,28.9%,28.6%,29.0%,重度,6.7%,6.4%,6.9%,肾功能不全分级：,轻度,CCr60ml/min,中度,CCr 30-60ml/min,重度,CCr30ml/min,Santopinto JJ. Heart. 2003;89(9):1003-8.,ACS患者超过1/3合并肾功能不全GRACE，纳入14个国家,中国,ACS-PCI,患者约,60%,合并,CKD,回顾性研究，,ACS-PCI,患者肾功能状态调查协作组在,39,个中心入选,3589,例行,PCI,治疗的,ACS,患者，其中,62.6%,合并肾功能不全。,肾功能状态,eGFR,（,mL/min,）,例数（,%,）,肾功能正常,90,1339(37.4%),轻度肾功能不全,60-90,1778(49.5%),中度肾功能不全,30-60,434(12.1%),重度肾功能不全,65,岁）,1.907,1.107-3.28,0.02,肾功能（,eGFR,每降低,10mL/min,）,1.133,1.011-1.27,0.032,肾功能不全与ACS患者院内出血相关GRACE，肾功能不全是A,CURE,，氯吡格雷可降低,ACS,合并,CKD,患者,的心血管事件发生危险,CURE,，超过,1/4,患者入选时,eGFR,受损（,60ml/min,），根据肾功能将入选的,NSTE-ACS,患者分为低、中和高三组，轻中度肾功能不全患者可因氯吡格雷治疗显著获益：,Keltai M. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007 Apr;14(2):312-8.,低,eGFR,：,RR=0.74(95%CI:0.60-0.93,，,P0.05),中,eGFR,：,RR=0.68(95%CI:0.56-0.84,，,P0.05),高,eGFR,：,RR=0.89(95%CI:0.76-1.05),CURE，氯吡格雷可降低ACS合并CKD患者的心血管事件发,CURE,，氯吡格雷不增加,ACS,合并,CKD,患者的大出血风险,CURE,，,ACS,合并,CKD,患者出血危险较肾功能正常患者增高，氯吡格雷治疗不增加这类患者大出血和危及生命出血的风险（主要是导致小出血风险增高,),。,Keltai M. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007 Apr;14(2):312-8.,CURE，氯吡格雷不增加ACS合并CKD患者的大出血风险C,CREDO,，氯吡格雷不增加,ACS,合并,CKD,患者的出血风险,CREDO,亚组分析的结果提示：肾功能降低的,ACS,患者，应用氯吡格雷治疗出血风险并无升高。,基于肌酐清除率对患者进行分层,1,年时大出血的相对危险,RR(95%CI),大出血,小出血,大或小出血,输血,GRF90ml/min,0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0,GRF60-90ml/min,大出血,小出血,大或小出血,输血,大出血,小出血,大或小出血,输血,GRF60ml/min,1.168(0.741-1.841),0.929(0.498-1.732),1.235(1.010-1.511),1.233(0.980-1.551),1.595(0.970-2.621),1.579(0.883-2.825),1.310(1.058-1.622),1.241(0.965-1.595),1.124(0.511-2.476),0.546(0.250-1.189),1.081(0.822-1.420),1.265(0.890-1.798),氯吡格雷更好 安慰剂更好,Best PJ,.,Am Heart J. 2008 Apr;155(4):687-93.,CREDO，氯吡格雷不增加ACS合并CKD患者的出血风险C,在中重度肾功能不全患者，氯吡格雷,75mg,有效抑制血小板聚集而不增加出血时间,研究中氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用在第,8,天和第,9,天达峰值,25%,（,P0.99,事件率（,%,）,Dember LM. JAMA. 2008;299(18):2164-71.,在透析患者中用，氯吡格雷安全性良好一项纳入877例末期肾病或,替格瑞洛在肾功能不全患者中的证据,无论患者,eGFR60ml/min,还是,60ml/min,，,替格瑞洛组主要终点,(,心血管死亡,/,心梗,/,卒中,),的发生率均低于氯吡格雷组，且大出血风险相似,PLATO,研究肾功能亚组提示：,Circulation 2010, 122:1056-1067,替格瑞洛在肾功能不全患者中的证据无论患者eGFR60ml/,PLATO,研究：替格瑞洛组血清肌酐和尿酸升高的发生率显著高于氯吡格雷,组,考虑到,PLATO,研究排除了需要血液透析的患者，替格瑞洛在肾功能不全患者中的应用仍然需要更多的证据,Am Heart J 2009;157:599-605,N Engl J Med 2009;361:1045-57,PLATO研究：替格瑞洛组血清肌酐和尿酸升高的发生率显著高于,国内外研究表明，,ACS,患者中超过,1/3,合并肾功能不全；,氯吡格雷可降低,ACS,合并,CKD,患者的心血管事件发生风险,且不增加出血风险；,无论患者肾功能如何，替格瑞洛相比氯吡格雷大出血风险相当，但考虑到替格瑞洛升高血清肌酐及尿素水平，且缺乏需血透治疗患者的证据，在肾功能不全患者中的应用仍需要更多的循证证据；,国内外研究表明，ACS患者中超过1/3合并肾功能不全；,总结,抗血小板药物在实现抗栓治疗的同时，也同时考虑出血风险；,根据不同患者人群，进行个体化治疗，使临床获益最大化；,对于合并房颤、卒中,/TIA,、肾功能不全的,ACS,患者，氯吡格雷可有效抗栓同时不增加出血风险，新型抗血小板药物循证证据及临床使用经验有限，仍需积累更多的证据,总结抗血小板药物在实现抗栓治疗的同时，也同时考虑出血风险；,谢 谢！,谢 谢！,