COPD一种伴有异常炎症反应的多因素构成的疾病

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性阻塞性肺疾病（,COPD）,COPD,定义,COPD,在不同的国家、不同的时间、组成成分描述及其内涵不同,GOLD,对,COPD,统一认识并不断的完善,COPD,概念的演变,在,GOLD,指南以前：,综合征,?,肺气肿,不可逆,慢性支气管炎,真的完全不可逆吗？,慢性,支气管炎,肺气肿,哮喘,气流受阻,COPD,Fiel adapted from Snider 1995,COPD,定义,COPD,在不同的国家、不同的时间、组成成分描述及其定义不同,GOLD,对,COPD,统一认识并不断的完善,COPD,概念的演变,2001,年,:,（,GOLD）,异常炎症反应,气道疾病,肺实质疾病,2004,年,:,ATS/ERS,异常炎症反应,COPD,是一种可以预防和治疗的疾病,可伴有一些显著的,肺外效应,这些肺外效应与患者疾病的严重性相关,。肺部病变的特点为不完全可逆性气流受限,这种气流受限通常呈进行性发展,与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。,小气道疾病,(,阻塞性细支气管炎）,肺实质破坏,(,肺气肿,),不完全可逆,可预防,可治疗,ATS/ERS：COPD,指南，2004,GOLD:,全球慢性阻塞性肺病防治创议,GOLD,指南：,COPD,的定义,慢性阻塞性肺病（,COPD）,是一种可预防和可治疗的疾病，有一些明显的肺外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情加重。,COPD,肺部表现的特征是,气流受限,，这种气流受限不完全可逆。气流受限通常呈进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生,异常炎症反应,有关。,www.goldcopd.org,GOLD:,全球慢性阻塞性肺病防治创议，2006,主要内容,COPD,流行病学和疾病负担,COPD,是以炎症为核心的，多因素构成的疾病,COPD,的,患病率,全球范围,4-10%,1,亚太地区,6.3%,2,中国（,40,岁及以上人群）,8.2%,3,1.Halbert RJ et al. Chest 2003,123:1684-1692,2.Chan-Yeung et al. Int J Tuberc Lung Dis 2004.,3. Nanshan Zhong et al. AJRCCM 2007 in press,中国约有4300万,COPD,患者,中国,COPD,流行概况患病率 （40岁以上人群）,城 市,男性(%),女性(%),总计(%),北京,11.9,4.5,8.0,上海,10.6,3.4,6.5,广州,15.9,4.8,9.4,沈阳,9.5,6.0,7.4,天津,14.0,6.5,9.6,重庆,24.4,8.1,13.8,西安,8.1,2.9,5.4,总 体,12.4,5.1,8.2,COPD,的,患病率,(,续,),中国,BOLD,研究,*,Male VS Female: P0.01;# Urban VS Rural: P 30, 20,100,0,中性粒细胞数目,(%),90,20 - 30,80,60,70,50,40,FEV,1,下降幅度,(ml/,年,),*,* p 0.01,(,数据是中位值，,25%,至,75%,百分位数,),炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关,痰中性粒细胞增加与,FEV1,下降相关,残气量,(%),白细胞数,(CD45+),0,0,2000,50,100,250,150,200,400,1200,800,1600,Turato et al.,Am J Respir Crit Care Med,2002,p 0.005,r = 0.71,炎症的严重程度与疾病严重程度的指标相关气道炎症与肺过度充气相关,炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关 ,COPD,急性加重时嗜酸性粒细胞，中性粒细胞增加,Saetta et al. AJRCCM 1994,*,p 0.01,急性加重,*,稳定期,300,0,中性粒细胞数,/mm,2,250,200,100,150,50,60%,稳定期,急性加重期,200,0,150,100,50,*,嗜酸性粒细胞,G,2,(+),数,/mm,2,*,p 50%,预计值,n=35,各组的构成比,31,49,20,0%,20%,40%,60%,80%,100%,无骨丢失,骨质减少,骨质疏松,FEV,1,50%,预计值,n=46,11,48,41,健康受试者,n=38,55,32,13,全身炎症对其他全身效应的重要作用,全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少,血清,TNF,基础代谢率,静息时能量消耗增加,消瘦，体重减轻,血清,TNF,IL-1,促进巨噬细胞分化为破骨细胞,骨质丢失,骨质疏松,血清,TNF,IL-1IL-8,C,反应蛋白,促血凝促粥样斑块形成,缺血性心脏病,全身效应(续) 增加心脏病的危险因素*,Sin, D. and Man, P. Circulation 107:1514-1519, 2003,*对年龄、性别、,BMI、,吸烟情况、种族和合并症等因素作了矫正。,3,4,5,6,7,嗜中性粒细胞 (10,3,/,L),200,250,300,350,400,血小板 (10,3,/,L),0,0.5,1,1.5,2,2.5,CRP (mg/dL),250,300,350,400,纤维蛋白原 (,mg/dL),3-4期,2期,1期,正常,COPD,严重程度,炎症在,COPD,全身效应中有重要作用,(,续,),全身炎症有与肺部炎症相似的特征,Schols Throax 1996,全身炎症,全身血循环炎症细胞异常,-中性粒细胞,T,淋巴细胞(,CD4+/CD8+,),全身血循环炎症介质异常,-,IL-6/8, TNF, CRP,升高,全身氧化应激,-脂前氧化物,-异前列腺素,F2,-III,P0.05,0,20,40,60,80,100,120,140,160,*,*,*,s-TNF-R75,(,ng/ml),s-TNF-R55,(,ng/ml),LPS BP,(,m,g/ml),CRP,(,m,g/ml),IL- 8,(,pg/ml),健康人,COPD,患者,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,*,肺部炎症,全身炎症,靶器官,炎症在,COPD,全身效应中有重要作用,肺部炎症通过全身炎症，引起全身效应表现,COPD:,以炎症为主的多因素构成的疾病,肺充气过度,肺泡附着丧失,气道弹性回缩能力丧失,支气管平滑肌收缩力增加,气流受限,杯状细胞增生/化生,粘液腺肥大,支气管基质增多,气道纤维化,肺泡破坏,结构改变,炎症细胞的数量/活性增加:,-,CD8+T,淋巴细胞 - 中性粒细胞 - 血液单核细胞,肺泡巨噬细胞 - 肥大细胞,炎症介质增多: -,IL-8 - TNF-,蛋白酶/抗蛋白酶失衡,气道炎症,营养不良,体重减轻,骨骼肌受累,骨质疏松,因心血管疾病死亡,全身效应,粘液纤毛,功能障碍,气道粘膜损伤,粘液产生过多,粘液清除减少,如何有效减少,COPD,患者的肺部炎症？,ICS+LABA,联合治疗,COPD,抗炎作用研究,通过比较,COPD,患者支气管粘膜活检和诱导痰标本中炎症细胞数量，观察沙美特罗/丙酸氟替卡松（,SFC）50/500,的抗炎作用,主要终点,-支气管粘膜活检,-,CD8,+,T,淋巴细胞,-,CD68,+,细胞（巨噬细胞）,-痰,-中性粒细胞总数和百分比,Neil C. Barnes et al.,Am J Respir Crit Care Med Vol 173. pp 736743, 2006,Antiinflammatory Effects of Salmeterol/Fluticasone Propionate in Chronic Obstructive Lung Disease,ICS+LABA,联合治疗,COPD,抗炎作用研究,支气管粘膜活检 痰 临床终点,CD4,+,细胞 总细胞计数 支气管扩张剂前,CD45,+,细胞 总数和百分比 -,FEV1,肥大细胞 -嗜酸性粒细胞 -,FVC,TNF-,mRNA,+,细胞 -淋巴细胞 急性加重,-巨噬细胞 -次数,IFN-mRNA,+,细胞,IL-8 -,首次发作时间,ECP,次要终点,ICS+LABA,联合治疗,COPD,抗炎作用研究,-研究设计（入选162例，随机140例，目标130例）,4,8,12,13,0,-4,-1,导入期,SFC 50/500 bid,安慰剂,bid,筛查,随机化,双盲期结束,：,痰检,：活检,停用以前的各种,ICS/,口服皮质激素,周数,Neil C. Barnes et al.,Am J Respir Crit Care Med Vol 173. pp 736743, 2006,This was a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallelgroup,multicenter study,舒利迭,50/500mg,安慰剂,(%),CD8,+,p=0.001,CD68,+,p=0.288,TNF-a,+,p=0.007,肥大细胞,p=0.022,CD45,+,p=0.001,CD4,+,p=0.002,IFN-g,+,p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于,SALM/FP,的变化,有利于安慰剂的变化,患者的,FEV,1,为预计值的,40-80%,Barnes et al. Am J Respir Crit Care Med 2006,COPD,的抗炎治疗,舒利迭,广泛减少支气管活检标本中炎症标志物,研究显示，舒利迭对,COPD,炎症细胞和介质有着广泛而显著抗炎作用,COPD,的抗炎治疗,(,续,),舒利迭,显著减少痰中炎症细胞,* 对多样性校正,(p = 0.01,未经校正,),Barnes et al. Am J Respir Crit Care Med 2006,0,74,76,78,80,82,84,86,安慰剂,(n = 60),SALM/FP (n = 51),痰中性粒细胞分化数目,(%),基线,13,周,8,周,基线,13,周,8,周,p = 0.04*,减少痰中性粒细胞分化百分比,0,0.01,0.02,0.03,0.04,痰嗜酸性粒细胞中位数,(10,6,/ml),基线,第,13,周,基线,第,13,周,p = 0.03,安慰剂,(n = 59),SAL/FP (n = 51),减少痰嗜酸性粒细胞总数,*,p 0.001 vs,安慰剂,安慰剂,舒利迭,基线,终点,基线,终点,0,1.50,1.55,1.60,1.65,1.70,1.75,1.80,FEV,1,(L),173mL,*,NC Barnes et al,Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643,吸入支气管扩张剂前,FEV1,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂,(n = 73),舒利迭,(n = 67),患者数,中度,重度,轻度,*,*,p = 0.025,NC Barnes et al,Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643,舒利迭明显降低发生,COPD,急性加重,1,次或,1,次以上的患者数,研究结论,这是目前对,COPD,药物抗炎作用较大规模的研究之一；,研究的治疗组间的差异结果，在以前的研究中没有发现；,SFC,具有广谱的抗炎作用，伴有肺功能的改善，急性加重的危险性降低；,研究表明,ICSLABA,治疗,COPD,可获得临床受益的效果,这些临床结果可能是因为沙美特罗和氟替卡松之间的协同作用,总 结,COPD,肺部特征是不完全可逆性气流受限，同时伴有明显的肺外效应,炎症是,COPD,的发病机制,炎症存在于,COPD,疾病各阶段和肺脏所有部位，即使戒烟后炎症仍持续存在,COPD,严重程度随炎症的严重程度增加而增加，炎症可能与疾病进展和最终的死亡有关,COPD,患者肺部炎症通过全身炎症引起其它全身效应，因此炎症在,COPD,全身效应中起重要作用,广泛有效的抗炎可改善肺功能的作用，产生更大的临床疗效,安慰剂,-80,-60,-40,-20,0,20,40,60,80,CD68+,中性粒,细胞总数,CD45+,CD4+,肥大细胞,IFN,TNF,自基线改变百分数（中位值）,CD8+,-36%,(-56,-16%),p=0.001,-24%,(-74, 21%),p=0.29,-53%,(-111,-1%),p0.05,-35%,(-60, -14%),p=0.001,-27%,(-48, -4%),p=0.02,-26%,(-72, 0%),p=0.06,-40%,(-71, 14%),p=0.002,-30%,(-58, -8%),p=0.007,主要终点,其他活检终点,舒利迭,P,值与,SAL/FP,和安慰剂间差异中位值有关，未对多样性作出调整,NC Barnes et al,Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643,研究显示，舒利迭对,COPD,炎症细胞和介质有着广泛而显著抗炎作用,活检和痰检查终点自基线改变的百分数,TNF,mRNA+,p,= 0.02,p,= 0.09,IFN,mRNA+,p,= 0.02,p,= 0.29,CD8+,p,= 0.02,p,= 0.03,CD45+,CD68+,CD4+,p,= 0.01,肥大细胞,以往吸烟者,目前吸烟者,差异中位数* (细胞数/,mm,2,),500,300,100,400,200,0,*舒利迭,-,安慰剂,p,= 0.09,p,= 0.06,p,= 0.58,p,= 0.27,p,= 0.07,p,= 0.09,p,= 0.83,舒利迭对,COPD,炎症细胞和介质的广泛而显著抗炎作用，在目前吸烟和以往吸烟者都存在,NC Barnes et al,Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643,对目前吸烟和以往吸烟者中炎症细胞的作用,COPD,的抗炎治疗,(,续,),联合治疗改善患者肺功能,Am J Respir Crit Care Med Vol 173. pp 736743, 2006,173,ml,P0.01,These antiinflammatory effects were accompanied by a 173-ml (95% CI, 104242; p0.001) improvement in prebronchodilator FEV1,B,细胞或血浆细胞,CD4,+,T,细胞,肥大细胞,IFNg,粘液过度分泌,肺气肿和小气道疾病,中性粒细胞,/,嗜酸性粒细胞,IL-8 and RANTES,弹性蛋白酶,ECP, MBP,Proteases/,mediators,CD8,+,T,细胞,上皮细胞,巨噬细胞,CD68+,Perforin & granzymes,MCP-1,IL-4,+IL-4,+IFNg,基质金属蛋白酶,Chromo-tryptase,病毒,TNF,COPD,的抗炎治疗舒利迭比单用,ICS,具有更广泛有效的抗炎作用,