药物遗传学课件

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,第,13,章,药物遗传学,Chapter 13 Pharmacogenetics,药物遗传学pharmacogenetics:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合开展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反响的影响，包括遗传因素引起的异常药物反响。,药物的代谢过程：,药物,膜蛋白转运,吸收,与血清蛋白结合运输,分布,与靶细胞受体相互结合,生物转化降解、解毒-,一系列酶促反响,排泄,结构基因,第一节 药物反响的遗传根底,一、异烟肼isoniazid，INH代谢,第一节 药物反响的遗传根底,快灭活者rapid inactivator：口服后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45110min。,慢灭活者slow inactivator：口服后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为24.5h。,不同个体对异烟肼代谢的速度差异,N-,乙酰基转移酶,基因簇定位 ：8p21.1 p23.1,快灭活者：RR,慢灭活者：rr 酶缺陷,杂合子：Rr中等水平乙酰化,灭活速度,治疗效应方面：,快灭活者异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失慢，易出现耐异烟肼菌株。,乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大程度上取决于治疗方案。,异烟肼乙酰化速度对治疗作用和不良反响影响,慢灭活者,-,多发性神经炎,异烟肼可与VitB6发生化学反响生成异烟腙，致VitB6缺乏，导致VitB6缺乏性神经损害。,缺 陷,N-,乙酰基转移酶,快灭活者-异烟肼肝炎案例13-1),异烟肼,乙酰异烟肼,在肝降解,异烟酸乙酰肼,肝内形成乙酰作用物质,导致肝组织坏死,慢灭活者,埃及人：,83%,美国人：,50,55%,黄种人：,5,20%,爱斯基摩人：,5%,异烟肼乙酰化快慢在种族中存在较大差异,丁酰胆碱酯酶,CH,2,-COOH-,胆碱,CH,2,-COOH-,胆碱,琥珀酰胆碱,(,有活性）,CH,2,-COOH,CH,2,-COOH-,胆碱,琥珀酰单胆碱,（无活性）,胆碱,CH,2,-COOH,CH,2,-COOH,琥珀酸,二、 琥珀酰胆碱敏感性案例13-2,呼吸暂停延长,丁酰胆碱酯酶BCHE：3q26.1 3q26.2,变异型,BCHE,与其底物的结合力比正常,BCHE,低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差,。,琥珀酰胆碱敏感性属常染色体隐性遗传,.,基因突变类型多，常见点突变。,最常见：第,2,外显子第,209,位,AG,突变，,使第,70,位天冬,aa,被甘,aa,取代，酶活性降低。,三、葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症案例13-3,(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD),以溶血性贫血为主要表现。平时无病症，食用蚕豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血表现，具有自限性 。,维持红细胞,稳 定,(1) 过多的H2O2使Hb链外表半胱氨酸的巯基氧化，4条肽链因接触面不稳而散开。,(2) 氧化Hb内部巯基，使Hb变性，形成变性珠蛋白小体Heinz小体附着于红细胞膜上。,(3)氧化红细胞膜上的巯基，使红细胞易被破坏。,(4)NADPH减少本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗性。,男性呈显著酶缺乏。,女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。,G6PD,基因,(Xq28): X,连锁不完全显性,G6PD,缺乏症的系谱,11,3,7,6,4,5,10,12,8,13,1,1,2,6,3,4,2,1,5,10,11,12,13,14,？,9,有蚕豆史,可能引起,G6PD,缺乏者发生溶血的药物,类 别,药 物,氨基喹啉类,伯氨喹啉、氯喹、扑疟喹啉、戊氨喹啉,砜类,氨苯砜、亚磺氨苯砜、噻唑砜,磺胺类,氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺异恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺对甲氧嘧啶,硝基呋喃类,呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林,镇痛药,乙酰水杨酸、非那西丁、乙酰苯胺,其它,维生素,K,（水溶性同类物）、萘、羧苯磺胺、二巯基丙醇、亚甲兰、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎宁、奎尼丁、氯霉素,防治工作,防止进食蚕豆及其制品；,忌服有氧化作用的药物表133 ；,防治各种感染以预防或减少溶血的发生。,四、恶性高热案例13-4malignant hyperthermia, MH,使用全身性吸入麻醉剂乙醚等或肌松剂琥珀酰胆碱等所触发的骨骼肌异常高代谢状态，是麻醉并发症。,临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高可达42以上、心动过速、氧耗量急速增加、CO2大量生成、产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾低钙血症等病症。,发生原因： 雷诺定受体基因RYR1突变,Ca2+释放通道蛋白-ryanodine受体缺陷,诱因下骨骼肌细胞过量释放Ca2+,肌浆内Ca2+,是最早发现的由受体缺陷引起的药物反响异常性疾病，AD，有遗传异质性。,基因定位：。,预防,:,术前详细询问家族史,测定血清酶,测定淋巴细胞,Ca,2+,浓度筛查,.,确诊,:,氟烷,-,咖啡因骨骼肌体外收缩实验,.,生态遗传学ecogenetics：研究群体中具有不同遗传根底的个体对各种环境因子的特殊反响方式和适应特点。,第二节 环境因子反响的遗传根底,病症：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快,CH,3,CH,2,OH,乙醇,CH,3,CHO,乙醛,ADH,（乙醇脱氢酶）,CH,3,COOH,乙酸,ALDH,（乙醛脱氢酶）,酒精中毒病症,肾上腺素、去甲肾上腺素,一、乙醇中毒,ADH,由,、,、,三种多肽亚基中的任,意,2,个组合而成。,编码,、,、,多肽亚基的基因,ADH1,、,ADH2,、,ADH3,定位于,4q22,。,ADH,基因,成年人：,1,1,酶,2,2,酶,ADH,2,1,ADH,2,2,2,2,酶活性 ,1,1,酶,白人 黄种人,ALDH,基因,ALDH,同功酶,ALDH,2,活性 ,ALDH,1,活性,ALDH19q21 ,ALDH212q24.2 ,遗传多态性,白种人：,几乎无,ALDH,2,功能缺失,黄种人：,约,50%,的个体有,ALDH,2,缺失,ADH222及ALDH1者对酒精最敏感；,ADH211及ALDH1者次之；,ADH211及ALDH2者最不敏感。,二、吸烟与肺癌,多环苯蒽低,7，8 二羟基 9，10 环氧芘高,芳烃羟化酶AHH,促进肺癌的发生,中,低,高,