抗菌药物的PKPD与临床应用课件

,抗菌药物的,PK/PD,与临床应用,临床药师组,Antibiotics,抗菌药物的PK/PD与临床应用 临床药师组Antibioti,抗菌药物的,PK/PD,参数,c,t,t,1/2,T,max,C,max,AUC,常用,PK,参数：,血浆半衰期,（,t,2/1,）,表观分布容积（,Vd,）,曲线下而积（,AUC,）,达峰时间（,T,max,）,达峰浓度（,C,max,）,抗菌药物的PK/PD参数ctt1/2TmaxCmaxAUC常,ADME,过程,除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有,ADME,过程，抗菌药物也不例外。,吸收,分布,代谢,清除,这四参数决定了抗菌药物以何种速度、何种浓度到达靶器官，以及在靶器官中出现和保留时间。,ADME过程除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有A,吸收,分布,清除,代谢,药物从给药部位进入血循环的过程,静脉内给药无吸收过程,多数药物经肾排泄，因此受肾功能的影响,与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用,分布是进入血循环的药物离开血液进入组织的过程,药物化学转化成其他形式化合,物主,要在肝脏进行,结果：失活、活化或产生新的毒性,A,D,E,M,吸收 分布 清除 代谢药物从给药部位进入血循环的过程多数药,抗菌药物的,PD,参数,最低抑菌浓度（,MIC,）,最低杀菌浓度,(MBC,）,抗生素后效应,(PAE),抗菌药物的PD参数最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度(MBC,PK/PD,结合参数,抗生素,人体,病原体,血清浓度,剂量用法,局部浓度,生物效应,PK,PD,PK/PD结合参数抗生素人体病原体血清浓度剂量用法局部浓度生,AUC/MIC(AUIC),、,Cmax/MIC,、,T MIC,AUC/MIC(AUIC)-,指在血药浓度时间曲线图中,MIC,以上的,AUC,部分。,C,max,/MIC-,抗菌药物血药峰浓度,(C,max,),与最低抑菌浓度,(MIC),的比值。,T MIC-,表示在给药后，血药浓度大于,MIC,的持续时间。,PK/PD,结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系,AUC/MIC(AUIC)、Cmax/MIC、T M,时间依赖型抗菌药物,浓度依赖型抗菌药物,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（,MIC,）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度,致病菌,4-5 MIC,时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,C,max,，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。,C,C,45MIC,效应,效应,不良反应,时间依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物抗菌作用与药物在体内大于,Time,（,h,）,LogCFU,Tobramycin,妥布霉素,Ciprofloxacin,环丙沙星,Ticarcillin,替卡西林,Time（h）LogCFUTobramycinCiprofl,抗菌药类别,PK/PD,参数,药物,时间依赖性,（短,PAE）,TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素,时间依赖性,（长,PAE）,AUC/MIC,四环素、,万古霉素、替考拉宁,、氟康唑、阿奇霉素,浓度依赖性,AUC24/MIC,或,Cmax/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素,B,抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性TMIC青霉素类、,T MIC,C,t,C,max,AUC/MIC,（,AUIC,）,MIC,C,max,C,max,/MIC,PAE,T MICCtCmaxAUC/MICMICCmaxCma,思考：什么样的抗菌治疗称为“合理”？,思考：什么样的抗菌治疗称为“合理”？,抗菌药物合理使用,基于以下三个方面,应用指征,品种选择,方案制定,是感染吗？,感染性疾病：,40%,肿瘤：约,20%,风湿：约,10%,其他：,30%,经验？针对？,多数情况无细菌学证据；,细菌学证据是否可信？,PK/PD,；,生理状态；,单药还是联合；,静脉还是口服；,疗程长短；,抗菌药物合理使用应用指征品种选择方案制定是感染吗？经验？针对,抗菌药物合理使用,应用指征,是感染吗？,感染性疾病：,40%,肿瘤：约,20%,风湿：约,10%,其他：,30%,在感染性疾病中，细菌性疾病与病毒性疾病、寄生虫病，大约各占,50%,左右。,初始并不为细菌感染，继发细菌感染；,以临床最常见的发热为例,抗菌药物合理使用应用指征是感染吗？在感染性疾病中，细菌性疾病,抗菌药物合理使用,品种选择,经验？针对？,多数情况无细菌学证据；,细菌学证据是否可信？,根据某类（种）疾病感染病原谱及其流行病学分布规律，结合当地细菌耐药情况、临床循征医学证据等对患者在没有获得病原学诊断之前所进行的抗菌药物治疗。,经验治疗相对困难！,抗菌药物合理使用品种选择经验？针对？根据某类（种）疾病感染病,细菌学证据是否可信？,标本：痰液、血液,咳痰标本：目前临床上最不认可的细菌检验报告；,苛养菌检出率极低（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）；,结果重复性差、出报告时间长；,污染菌？定植菌？致病菌？,血液标本：一份标本,2,瓶，每瓶,10ml,，共,20ml,。要求采两份血，即一次培养需要血液,40ml,。,细菌学报告的判读,非常重要,细菌学证据是否可信？细菌学报告的判读非常重要,2R,Right patient(,有指征的病人,),Right antibiotic (,合适的抗生素,),2D,Dose(,适当而足够的剂量和给药次数,),Duration(,合适的疗程,),2M,Maximal outcome(,尽可能好的疗效,),Minimal resistance (,尽可能低的耐药,),优化,2RDM,原则,2R 2D,指征,治疗,性用药起点：感染标志,临床症状、体征,WBC,、血沉、降钙素原（,PCT,）、,CRP.,影像,学：,X,光、,CT,、,B,超,尽可能在抗菌治疗开始前留取,标本,指征治疗性用药起点：感染标志尽可能在抗菌治疗开始前留取标本,预防性用药,起点：,感染倾向,，或感染高危人群,围手术期,强调时机、品种、疗程,高危人群,老年患者急性脑血管意外后误吸,肝硬化腹水，腹水,PMN,25010,6,/L,中性粒细胞,MIC,C,t,C,max,AUC/MIC,（,AUIC,）,MIC,C,max,C,max,/MIC,PAE,-,内酰胺类药物可延长输注时间，阿奇霉素可,使用,序贯疗法,，磷霉素,可采用时间攻击差,疗法,.,适当而足够的剂量和给药次数T MICCtCmaxAUC/,合适的,疗程,骨髓炎：,4,6W,；,尿路感染,：,7,14d,；,下呼吸道感染：,7,14d,；,胃肠感染：,3,5d,；,自发性腹膜炎,：,5,10d,终止疗程,体温,正常，症状消退后,72,96h,敏感,指标：,WBC,、,PCT,、中性百分比,影像,学通常延迟表现,合适的疗程,2R,Right patient(,有指征的病人,),Right antibiotic (,合适的抗生素,),2D,Dose(,适当而足够的剂量和给药次数,),Duration(,合适的疗程,),2M,Maximal outcome(,尽可能好的疗效,),Minimal resistance (,尽可能低的耐药,),优化,2RDM,原则,2R 2D,尽可能好的,疗效,-,覆盖致病菌,铜绿假单,胞菌,碳青霉烯、头孢哌酮、氨曲南、头孢他啶、哌拉西林、头孢匹胺,头孢他,啶脑脊液内药物浓度可达同期血浓度的,17%,30%,头孢哌酮胆汁浓度高,哌拉西林他唑巴坦抗厌氧菌活性好,氨曲南为单环,内酰胺，与其他药物不交叉过敏,碳青霉烯在重症混合感染治疗的地位不可撼动,如 何 优 选：,碳青霉,烯,头,孢他啶、头孢匹胺头孢哌酮,=,氨曲南,=,哌拉西林,尽可能好的疗效-覆盖致病菌如 何 优 选：碳青霉烯,尽可能好的疗效,-,良好的组织浓度,MRSA,：万古霉素,VS,利奈唑胺,血流感染：,万古霉素,利奈唑胺,肺部,感染：权衡利弊（经济性、肾功能、血液系统不良反应）,皮肤,软组织感染：,利奈唑,胺,万古霉素,什么部位的,感染？,尽可能好的疗效-良好的组织浓度什么部位的感染？,尽可能好的疗效,-,降低风险,（如何规避）,氟喹诺,酮：,禁用于妊娠期,、,Age,18,、不宜用于中枢神经系统疾病（尤其癫痫）患者,特殊患者：重症肌无力病人避免选择,：氨基糖,普类、氟喹诺酮类、,四环素类,药物代谢性相互作用,（大环内酯,类、氟喹诺酮类、抗真菌药、甲硝唑,）,+,（延长,QT,间期或,致心律失常的,药物如一些抗抑郁药、抗组胺药）,发生,院内获得性尖端扭转型室速危险性显著增加,尽可能好的疗效-降低风险（如何规避）,影响凝血,拉氧头,孢、头,孢哌,酮,凝血,酶原缺少、,PLT,功能,障碍患者慎用,特殊人群用药,老人、儿童、肾功能不全,.,应依照抗菌药物说明书及抗菌药物临床,应用指导原则调整剂量,影响凝血应依照抗菌药物说明书及抗菌药物临床应用指导原则调整剂,尽可能低的耐,药,规范的使用抗菌药物是根基,规范的剂量和疗程是手段,规范的联合用药是辅助（某些病原菌感染）,铜绿假单胞,菌（,内酰胺联合氟喹诺酮或氨基糖苷）,MRSA,（万古霉素联合磷霉素或）,鲍曼不动杆菌（舒巴坦制剂联合米诺环素）,附加,损害,（,Collateral damage,）,尽可能低的耐药附加损害（Collateral damage）,一项病例对照研究，分析,MRSA/MSSA,感染前抗菌药物的使用,情况,结果显示,：,抗菌药物,MRSA(%),(n=121),MSSA(%),(n=123),OR,P,值,左氧氟沙星,41.3,5.7,7.3,0.001,喹,诺酮类药物是,MRSA,产生的危险因素,Graffunder EM,Venezia RA.J Antimicrob Chemother.2002 Jun;49(6):999-1005.,一项病例对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用,一项病例,-,对照研究，分析产,ESBLs,大肠埃希菌感染的危险因素,结果,显示：,喹诺酮类的使用是导致菌株产生,ESBLs,的危险因素,抗菌药物,ESBLs+(n=49),ESBLs-(n=98),OR,P,值,氟喹诺酮,41,5,12.8,0.001,Jesus Rodrguez-Bano,et al.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Mar.2004,p.10891094.,一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素,其它细节,滴注时间,1h,：喹诺酮类、替硝唑,、万古霉素,.,给药时机：阿奇,霉素宜在餐前,0.5-1.0h,用,，阿莫西林,/,克拉维酸宜在进餐中或餐后服、亚胺培南配完后必须立即输,用,.,联,用误区,竞争,靶位：如克林霉素,+,红霉素,（作用,靶位相同，均为核糖体,50S,亚单位）,顺序,不当：快效抑菌剂（先）与繁殖期杀菌剂（后）联用,甲硝唑,在小肠即被大量吸收，只有少量到达结肠，而艰难梭菌感染主要在,结肠,PPI,的使用,.,其它细节,不同人群,常见病原体,初始经验性治疗的抗菌药物选择,青壮年、无基,础疾病患者,肺炎链球菌、肺炎支,原体、流感嗜血杆,菌、肺炎衣原体等,（,1,）青霉素类（阿莫西林、青霉素等）；,（,2,）多西环素（强力霉素）；,（,3,）大环内酯类；,（,4,）第一代或第二代头孢菌素（头孢克洛）；,（,5,）呼吸喹诺酮类（如左氧氟沙星、莫西沙星等）,老年人或有基,础疾病患者,肺炎链球菌、流感嗜,血杆菌、需氧革兰阴,性杆菌、金黄色葡萄,球菌、卡他莫拉菌等,（,1,）第二代头孢菌素（头孢克洛、头孢呋辛、头孢丙烯等）单用或联合大环内酯类；,（,2,）,-,内酰胺类,/-,内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林,/,克拉维酸、氨苄西林,/