第十三章 抗癫痫药及抗惊厥药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第十三章 抗癫痫药及抗惊厥药,概念,癫痫,慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调,原因,脑神经元突发性异常高频放电并向周围扩散,而出现大脑功能短暂失调,表现,突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图,。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故,病灶,异常高频放电,正常脑细胞,癫痫发生机制,癫痫分类,部分性发作,单纯部分性发作,复合部分性发作,部分性发作继发为全面性强者阵挛性发作,全身性发作,失神性发作（小发作）,强直阵挛性发作（大发作）,癫痫持续状态,肌阵挛性发作,自发癫痫大鼠(,spontaneously epileptic rat，SER）,模型，用于抗癫痫药作用的研究。,目前治疗主要以药物为主，重在减少和预防发作，但不能治愈，往往需终生用药。,抗癫痫药的作用机制：,从电生理观点看，有两种方式：,抑制病灶神经元过度放电,作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散。,药物的作用方式,1.,作用于离子通道：稳定细胞膜、抑制去极化,2.,加快,GABA,能神经元递质的转运,3.,抑制兴奋性氨基酸能神经元递质的转运,苯妥英钠,Phenytoin,Sodium,是治疗大发作的,首选药,；对小发作,无效,起效慢（连用,6,10,天才达有效血浓度）,常需先用苯巴比妥等作用较快者控制发作，再改用本药,【,药理作用及临床应用,】,1,抗癫痫,：,2.,治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等疼痛综合症,3,抗心律失常,主要通过阻滞,Na+,通道所引起,作用机制,膜稳定作用产生的机制,:,阻断,Na+,通道,阻断,Ca2+,通道（,L-,型、,N-,型）,抑制钙调素激酶活性，减少,Ca2+,依赖的递质释放和突触后去极化,大剂量抑制,K+,内流，延长动作电位时程和不应期,间接增强,GABA,作用,实验证明，,苯妥英钠不能抑制病灶异常放电，但可阻止异常放电向周围正常脑组织扩散,。,与,阻断,PTP（,强直后增强）,有关。,体内过程,吸收：,肌注：碱性（,pH 10.4,），,刺激性大，不宜。口服：吸收慢而不规则，需,6,10,日才达到有效血浆浓度（,10,20,g,/ml,）。,分布：,血浆蛋白结合率高：,85%,90%,消除：,经肝药酶代谢为无活性的对羟苯妥英钠，经肾脏排出。消除速度与血药浓度有关。,注意：,个体差异大给药剂量,“,个体化,”,当血药浓度控制为10,g,/ml,时可治疗癫痫发作，超过20,g,/ml,则可出现毒性反应，最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应注意调整剂量。,不良反应,1.,局部刺激：,PO,：胃肠症状,iv,：静脉炎,血药浓度,20g/ml,时发生,小脑,前庭神经功能失调,眼球震颤、眩晕、共济失调,40g/ml,，精神错乱,50g/ml,，严重昏睡、昏迷,牙龈增生,：多见于儿童少年，发生率,20%,。与刺激牙龈结缔组织增生有关，停药,3,6,月自行消退,2.,神经系统反应：,3.,造血系统,久用抑制叶酸吸收与代谢，抑制二氢叶酸还原酶致,巨幼红细胞贫血,防治：甲酰四氢叶酸,4.,过敏反应,皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障等,5.,其他：,性征倒错，偶可致畸；久用突然撤药，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态。,药物相互作用,苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物（如皮质类固醇）代谢，使其疗效下降,苯妥英钠本身被肝药酶代谢，与药酶抑制剂或诱导剂合用时都会影响其疗效,氯霉素、异烟肼,抑制,肝药酶，使苯妥英钠血浓,苯巴比妥、卡马西平,诱导,肝药酶，使苯妥英钠血浓,保泰松、磺胺类、水杨酸类、,BDZ,类等,竞争,血浆蛋 白结合部位，使苯妥英钠游离浓度,苯巴比妥（,phenobarbital,）,机制：增强脑内,GABA,的功能，减弱谷氨酸兴奋性递质释放。,【药理作用】,既能抑制病灶异常高频,又能限制病灶放电扩散,【临床应用】,常用于,癫痫大发作及癫痫持续状态,，,也可以用于局限性和精神运动性发作，但对小发作疗效差。,因中枢抑制作用明显，一般不作首选。,卡马西平（酰胺咪嗪）,Carbamazepine,抑制癫痫病灶高频放电往周围脑组织扩散（机制与苯妥因钠相似）,广谱抗癫痫药,对,复杂部分性发作,有良好疗效，至少,2,3,病例的发作可得到控制和改善，为,首选,。对大发作和单纯部分性发作也为首选药之一。,1,抗癫痫作用,：,2,治疗三叉神经痛与舌咽神经痛,优于苯妥英钠,3,抗抑郁、狂躁作用,乙琥胺,(,ethosuximide,),是治疗,癫痫小发作（失神性发作）,的常用药物。,机制：,抑制丘脑神经元,T,型,Ca2+,通道。,不良反应：,常见为胃肠道反应（厌食等），其次为中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发精神异常等），偶见粒细胞缺乏或再障等。,丙戊酸钠,(,sodiun,valproate,),广,谱抗,癫痫药物。,（,不抑制病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散,）,评价：,对大发作,的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者无效时，本药仍有效。,对小发作,疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首选；,对,精神运动性发作,疗效与卡马西平相似。,【,作用机制,】,1.,能抑制,Na,+,通道和,L,型,Ca,2+,通道,2.,与,GABA,有关：,抑制脑内,GABA,转氨酶，减慢,GABA,的代谢；,提高谷氨酸脱羧酶活性，使,GABA,生成增多,提高脑内,GABA,含量；,提高突触后膜对,GABA,的反应性，从而增强,GABA,能神经突触后抑制。,苯二氮卓类（,benzodiazepine，BZ,）,作用机制：,特异性地与苯二氮卓受体结合，增强脑内,GABA,功能有关。,常用于癫痫治疗的药物有地西泮、硝西泮、氯硝西泮和劳拉西泮,地西泮（,diazepam，,安定）,癫痫持续状态的,首选药,，静脉注射显效快，且较其他药物安全。,硝西泮（,nitrazepam,，,硝基安定）,主要用于失神性发作（小发作），特别对阵挛性发作及幼儿阵挛性发作效果尤为显著。,氯硝西泮（,clonazepam,，,氯硝安定）,抗癫痫谱广。,癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好，,癫痫持续状态，作用迅速而持久；,阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果。,抗癫痫机制：,主要与增强脑内,GABA,抑制功能有关。,长期服用可产生耐受性。久服突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发癫痫持续状态，应用时应特别注意。,抗癫痫药总结表,正确选药,1,、剂量方面：,小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量,2、,用法上,：,先单用，再联合；换药注意过渡,3、,坚持长期用药,：,持续用药3-4年，再逐渐减药1年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓度,治疗方案个体化,第,2,节 抗惊厥药,惊厥,：,是各种原因,（小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等）,引起的中枢神经过度兴奋,而引起的全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐,，为一临床急症，需紧急处理。,常用的抗惊厥药有,巴比妥类,、,水合氯醛,、,地西泮,和,硫酸镁,等。,【,临床应用,】,临床用于,治疗子痫、破伤风,等。,也常用于高血压危象的救治。,【,不良反应与防治,】,血镁过高可引起,呼吸抑制，血压剧降,和,心脏停跳,(,停于舒张期,),而致死。,-,肌腱反射消失,常为呼吸抑制的先兆，因此,在连续用药期中应经常检查腱反射。,-,中毒时应立即进行,人工呼吸,，并缓慢静脉,注射,氯化钙,或,葡萄糖酸钙,以抢救。,