第十讲免疫调节剂与核酸药物课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十讲免疫调节剂与核酸药物,*,PPT,文档演模板,Office,PPT,第十讲免疫调节剂与核酸药物,2024/11/18,第十讲免疫调节剂与核酸药物,主要内容,免疫调节剂,定义,免疫抑制剂,免疫增强剂,核酸药物,定义,作用机理,品种实例介绍,第十讲免疫调节剂与核酸药物,人体免疫及其功能,免疫，又称是免疫性或免疫力，是指机体在识别自我的基础上，辨别、消灭和排除抗原性异物以维护机体的稳定性和生理平衡的过程。,对人体主要有以下三大功能1、防疫功能：免疫能帮助机体消灭与消除入侵之“敌”病原微生物及其抗原。2、稳定功能：免疫能帮助机体消除新陈代谢中损伤与衰老死亡的细胞，维持机体内部的“治安”。3、监控功能：免疫能帮助机体抑制和消灭癌细胞持续性感染。如有的人患病症没用药而自然痊愈，即是免疫的作用。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,免疫调节（Immunoregulation）,免疫调节,主要是指在免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制，形成正负作用的网络结构，并在基因的控制下，完成免疫系统对抗原的识别和应答。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,第十讲免疫调节剂与核酸药物,免疫调节（Immunoregulation）,免疫分子的调节作用,1 抗体封闭抗原作用（结合抗原表位，阻止识别，抑制体液免疫应答）,2 免疫复合物的调节作用（免疫复合物既可促进免疫应答，又可抑制免疫应答）,3 免疫细胞表面调节性受体的作用【激活受体（正调节），抑制性受体（负调节）】,免疫细胞的调节作用,1 T细胞调节,2 B细胞调节,3 NK细胞与巨噬细胞调节,整体水平的调节作用,1,神经和内分泌系统对免疫系统的调节,2 免疫系统对神经系统和内分泌系统的影响,第十讲免疫调节剂与核酸药物,T细胞的调节,T细胞在免疫调节中决定免疫应答的类型，协调细胞免疫和体液免疫之间的关系,。,Th细胞的调节,分类：Th0细胞、Th1细胞和Th2细胞,Th0细胞为Th1细胞和Th2细胞的前体细胞；,Th1细胞辅助细胞免疫应答；,Th2细胞辅助体液免疫应答。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,第十讲免疫调节剂与核酸药物,第十讲免疫调节剂与核酸药物,第十讲免疫调节剂与核酸药物,免疫调节剂,对人体免疫系统具有抑制或增强作用的物质称为免疫调节剂,免疫抑制剂:抑制免疫反应（FK506）,免疫增强剂：增强人体的免疫功能（多糖）,第十讲免疫调节剂与核酸药物,免疫抑制剂的研究,作用机理,筛选策略,重要品种,第十讲免疫调节剂与核酸药物,免疫抑制剂,免疫抑制剂是指能够抑制免疫反应的药物，它能抑制淋巴细胞增殖、分化和影响淋巴细胞的功能。,选择性免疫抑制剂是指对淋巴细胞有专一性作用，对红细胞生成几乎没有影响，无毒性或毒性极微，不损害宿主对细菌和真菌的感染防御机制。,免疫抑制剂应用于器官移植中的抗排斥作用和治疗自身免疫性疾病如,风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、霉菌病、炎性肠病、自身免疫溶血性贫血等。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,免疫抑制剂作用机理,第1代：以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性、广泛的免疫抑制。,第2代：以环孢素A(CsA)和FK506为代表，主要阻断免疫活性细胞的白细胞介素2(IL-2)的效应环节，因其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。,第3代：以单克隆抗体、雷帕霉素、霉酚酸脂为代表，其作用于抗原呈递和分子间的相互作用，与第2代制剂有协同作用。,第4代：以抗IL-2受体单克隆抗体、FTY20等为代表，主要针对改变cytokine环境，如抑制TH1，增强TH2。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,作用机理1,环孢素和FK-506,通过与胞浆内可溶性蛋白质亲免素受体结合而发挥作用的。亲免素受体有3个亚型，分别为Cyclophilin,FKBP-12,Pin1,它们都具有旋折酶（PPIase，羟脯氨酸顺反异构酶）的活性。,其中FK-506与FKBP12结合，形成药物受体复合物，抑制T细胞内钙调素依赖的磷酸酶（Calcineurin）活性，导致T细胞IL-2基因转录受抑制，IL-2分泌减少，造成免疫抑制。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,第十讲免疫调节剂与核酸药物,作用机理2,霉酚酸酯（MPA）,高选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。,人体内淋巴细胞与其他细胞不同，不能利用嘌呤补救途径合成嘌呤，因此 MPA可以高度选择性的抑制淋巴细胞活化，抑制机体的细胞免疫和体液免疫功能。同时在淋巴细胞激活过程中，MPA通过减少GTP和GDP岩藻糖、GDP-甘露糖含量抑制淋巴细胞表面粘附分子的糖基化，从而抑制激活的淋巴细胞与上皮细胞或靶细胞粘附而杀伤靶细胞。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,TCR:T cell receptor,作用机理,第十讲免疫调节剂与核酸药物,第十讲免疫调节剂与核酸药物,第十讲免疫调节剂与核酸药物,免疫抑制剂筛选,传统的筛选方法,MLR混合淋巴细胞反应,T细胞抑制活性,NK细胞抑制活性,新的筛选方法,抑制Calcireurin活性方法（Dibefurin）,P56酪氨酸蛋白激酶活性方法（Lymphostin）,抑制活化T细胞的核因子的NFAT-68和NFAT-133,第十讲免疫调节剂与核酸药物,免疫抑制剂筛选,含RBP基因的酵母筛选模型,用含有RBP(雷帕霉素结合蛋白，Rapamycin Binding Protein,RBP)基因的啤酒酵母菌RS188N及其变株RS188N rbp：LEU(RBP基因片段由于被亮氨酸基因嵌入从而阻断该基因编码RBP的产生)的筛选模型，凡对RS188N抑菌圈比对RS188N rbP：LEU的抑菌圈大6mm以上，被认为产生Rapamycin及其结构类似物。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,抑制Calcireurin活性方法,Abbott公司建立了Calcineurin活性分析体系:将小牛Calcineurin和Calmodlin在反应缓冲液中混合,以4-甲基伞形基磷酸为底物。加入含底物的缓冲液以起始反应,快速振摇混匀反应体系,37培养1小时,加入碱性缓冲液以终止反应。在355nm激发光下测460nm荧光强度。利用这一筛选体系发现了真菌产物Dibefurin,其抑制Calcineurin活性的IC50为g/ml;抑制MLR的IC50为2.5g/ml(BrillG M,1996年)。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,重要品种,In 1970，cyclosporins were isolated in the Sandoz Laboratories in Basel from,Cylindrocarpon lucidum,Booth(a fungus from a Wisconsin soil sample)and,olypocladium inflatum,Gams(a fungus from a Norwegian soil sample).,Their structures were reported in 1976.,1,It was fortunate that this group tested all of their new compounds for not only antibacterial and antifungal activity,but also for antiviral,cytostatic and immunosuppressiveactivity.The latter tests looked for a diminution of cytotoxic T-cell activity,and cyclosporin A proved to have high potency coupled with a lack of cytotoxicity and this was a key discovery.,环孢菌素A,第十讲免疫调节剂与核酸药物,重要品种,Subsequently,the structurally unrelated polyketide metabolite FK506(,3,)was isolated in 1984 by the Fujisawa Pharmaceutical Company who were engaged in a systematic screening programme for agents with similar activity to cyclosporin,Streptomyces tsukubaensis,9996(found in a soil sample from the Tsukuba region of N.Japan)provided a product with around 100 times greater immunosuppressantactivity than cyclosporin A.Its structure was finally elucidatedin 1987 and it subsequently entered clinical use in 1991 under the trade name Tacrolimus(Prograf).,第十讲免疫调节剂与核酸药物,来氟米特（LEF）又称雷抑素,第十讲免疫调节剂与核酸药物,免疫增强剂的研究,免疫增强剂根据其作用原理可分为中枢性免疫增强剂和储存性免疫增强剂；,储存性免疫增强剂与抗原同时、同部位注射时可以改变抗原分子构型或其电荷，从而增强抗原性，或延长抗原的储存和释放的时间，由此持续地刺激机体而增强特异性免疫应答；,中枢性免疫增强剂能激活一种或多种免疫活性细胞或是通过促进免疫细胞表面标志的表达、加速细胞的成熟与增殖，或是作用于某些淋巴细胞的亚群而间接发挥作用；,常用的免疫增强剂有铝佐剂、油悬液佐剂、BCG、干扰素、脂多糖、真菌糖肽、某些中草药等。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,白细胞介素-2,白细胞介素-2是辅助T细胞分泌的淋巴因子，在免疫系统中起着重要的作用，它能促进T细胞，NK细胞，B细胞的分化成熟及激活其生物活性，诱导淋巴因子激活的杀伤细胞活性，还能促进许多淋巴因子如干扰素、肿瘤坏死因子等的合成与释放以及抗体生成。因此白细胞介素-2能大大增强机体免疫功能，对不少感染性疾病有治疗作用，对某些肿瘤的防治有良好的效果。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,真菌多糖,从各种真菌中提取的真菌多糖组分，常有活化人体巨噬细胞，刺激抗体产生，从而达到提高人体免疫力，增强人体抗病防癌能力的作用。从真菌中提取的多糖，优于从动物体内血液中提取的免疫球蛋白，具有更大的提高人体免疫力和抗癌的作用。,香菇多糖：为一种免疫刺激剂，能增强辅助T细胞的功能，可用于治疗慢性肝炎和肝癌；,银耳多糖：能明显促进特异抗体的形成和腹腔巨噬细胞的吞噬能力，增加外周血液中T淋巴细胞数量；,冬虫夏草多糖、灵芝多糖等。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,免疫增强剂发展趋势,未来的免疫增强剂应该有以下特征：,能促进体液免疫和细胞免疫；,能增强弱免疫性抗原的抗原性，而没有毒副作用；,能以不同途经免疫，也能用于不同抗原；,能在免疫抑制个体中发挥作用；,能应用于食用动物不应有残余毒素；,能有效影响免疫反应的质量；稳定、便宜而且容易生产和保存。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,核酸药物的研究,什么是核酸药物？,各种具有不同功能的核酸、核酸类似物、寡聚核糖核苷酸（RNA）和寡聚脱氧核糖核苷酸（DNA），后者主要作用于基因水平，在信息流上游起作用。,核酸类药物：Aptamers，抗基因核酸药物，核酶，反义核酸和其他核酸类似物等。,第十讲免疫调节剂与核酸药物,核酸药物分类,第十讲免疫调节剂与核酸药物,反义核酸,反义核酸包括反义,()和反义(,)两种,是指