硝酸酯类药物及其进展

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,硝酸酯类药物的研究及应用进展,1768,年英国皇家医学院医师,William Heberder,首次描述了心绞痛的症状,1847,年合成炸药,-,硝酸甘油,1867,年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛,1879,年,William Murrell,首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在,Lancet,杂志,1950,年,增加了用于预防心绞痛发作,的适应症,1970,年开始,用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死,硝酸酯简史,7.1980,年,发 现,硝,酸 酯 新 的,药,理 作 用：,抑 制 血 小 板,聚,集,改,善 血 粘 度,使 缺 血 性 损 伤 的 心 肌 代 谢 恢 复 正 常,抑 制 血 管,平,滑 肌,增,生,8.1987,年发,现 硝 酸 酯,细,胞 水 平 的 作 用 机 理：,硝,酸 酯 是,EDRF,的 前 体 药 物,硝 酸 酯 所 产 生 的,NO,能 替 代,EDRF,9.1999,年在德国柏林举行,“,硝酸酯,120,年,”,大会,纪念其临床应用,120,周年,硝酸酯简史,静脉扩张,前负荷降低,动脉扩张,后负荷降低,硝酸酯类,心脏做功,心肌耗氧,心肌缺氧缓解,直接扩冠,预防痉挛,硝酸酯类,改善了心内膜下血流,/,心外膜血流的比值,扩张含有完整的,SMCs AS,心狭窄血管的管径,扩张侧枝循环,减少血小板聚集,硝酸酯类药物的作用机理,硝酸酯类药物的作用机理,平滑肌细胞,有机硝酸盐,R-O-NO,2,R-O-N=O,R-S-N=O,L-,精氨酸,NO,内皮舒张因子,(EDRF=EDNO),NO,鸟苷酸,环化酶,Nitrosothiol,(,亚硝基硫醇,),GTP,cGMP,R,-SH,刺激,内皮细胞,Eur Heart J.1991,NO,鸟苷酸,环化酶,GTP,cGMP,EDRF,的血管保护作用,EDNO,是内皮依赖性血管舒张的主要介导分子，发挥舒张血管、调节组织灌注、防止血管痉挛,(,冠脉 肺动脉 脑动脉,),、降低血压和维持心输出量的作用。,与内皮细胞产生的前列环素（,PGI2,）和血小板产生的,NO,一起，协同抑制血小板的粘附、集聚和激活。,抑制血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，使内膜保持非增殖状态,防止动脉硬化斑块的形成和发展。,（一）与心肌收缩功能不足的关系,心力衰竭时，,NO,可能通过下列途径增加释放：,TNF-,、IL-2,和,IL-6,通过激活,cNOS，,使,NOS mRNA,在心肌细胞表达增多,炎性因子可使心肌细胞,iNOS,活性明显提高，可能与心衰患者心肌收缩功能不全有关,心衰时,NO,代偿性增多：,对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周阻力,过量具有细胞毒性作用，,可影响组织细胞的能量代谢,（二）与动脉粥样硬化的关系,NO,通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性，抑制,AS,的发生和发展；,危险因素导致内皮功能受损，减少内皮,NO,释放，抗,AS,功能减弱；,NO,通过影响白细胞粘附分子,CD11,、,CD1,8,的活性或抑制其表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮。,NO,很可能通过,cGMP,诱导机制，抑制,SMC,的分裂和增殖，减少胶原纤维、弹力纤维的产生,L-arg,能恢复损伤的内皮功能，提高血管对硝基扩血管物质的敏感性。,（三）冠状动脉痉挛（,CAS,）,NO,具有很强的扩张血管作用。,eNOS,的正常结构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态的重要条件。,CAS,患者存在,eNOS,基因的缺失或突变，其表达减少，冠脉局部,eNOS,的活性及含量下降，,NO,合成减少,硝酸酯在心绞痛的应用,通过扩张静脉降低前负荷,通过降低,外周动脉阻力,减轻后负荷,抑制血小板聚集,增加冠脉灌注,（包括缺血部位）,逆转冠脉痉挛,硝酸酯类药物分类,硝酸甘油,（,NTG,）,二硝酸异山梨醇,（,ISDN,）：缓释胶囊、缓释片剂、普通片剂、嚼服片剂（异舒吉等）,单硝酸异山梨酯,（,ISMN,）：缓释片剂、普通片剂（依姆多、异乐定等）,硝酸酯临床应用指征,心肌缺血：,稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性心肌缺血、,AMI,CHF,：,扩张动、静脉血管，降低前、后负荷,控制血压：,急诊、手术期高血压、老年收缩期高血压,食管,LES,、,Oddi,扩约肌运动障碍性疾病,门脉高压症：,降低门脉高压，预防出血。,肺心病、肺动脉高压,抗动脉粥样硬化,O,O,O,O,ISDN,5-ISMN,2-ISMN,HO,ONO,2,O,ONO,2,OH,O,ONO,2,ONO,2,Hepatic metabolism of ISDN,100%,45,hours,None,High,2025%,3060,min,2-ISMN,5-ISMN(5060%),Low,生物利用度,半衰期,代谢,血浆水平,ISMN,*,ISDN,*,ISDN&5-ISMN,的药动学,硝酸酯特性,二硝酸异山梨醇（,ISDN,）：肝代谢,通过脱硝作用形成,IS-2-MN,其余的,ISDN,脱硝转变成,IS-5-MN,，两种代谢物的比例为,1:3,，后者是最终的活性化合物。,IS-5-MN,血管活性较,IS-2-MN,低，即在同等血浆浓度下，,IS-2-MN,的降动脉压作用为,IS-5-MN,的,2,倍,IS-5-MN,的药代动力学,较稳定，血浆浓度较高,由于,5,位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少，故毒性较低,口服吸收完全，无明显首过效应（,5%),，生物利用度高；清除半衰期长,心绞痛的治疗,休息,药物治疗,缓解症状,硝酸甘油,预防发作,硝酸酯类,阻滞剂,钙通道阻滞剂,介入治疗和外科手术,其他（阿司匹林,他汀类）,稳定性心绞痛的治疗要素,A,spirin and,A,nti-anginal therapy,B,eta-blocker and,B,lood pressure,C,holesterol and,C,igarette smoking,D,iet and,D,iabetes,E,ducation and,E,xercise,ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,(1999),慢心稳定性心绞痛,缓解症状,抗心绞痛、抗缺血,抗心绞痛药物联合使用,(1),阻滞剂和硝酸盐,有相加的抗心绞痛作用,阻滞剂降低心率时增加左室舒张期末容量、压力和室壁张力；硝酸盐减少静脉回流可减小心室容量,硝酸盐倾向于增高交感神经张力，可能引起反射性心动过速；阻滞剂可抵消这种不利后果,阻滞剂引起的冠状动脉阻力增高可被硝酸盐缓解,硝酸盐和钙拮抗剂,合用，抗心绞痛作用增强,Gibbons RJ,et al.J Am Coll Cardiol 1999,33(7):2092-197,Hursts THE HEART.9 ed,McGraw-Hill.1998:1583-1618,抗心绞痛药物联合使用,(2),硝酸盐与钙拮抗剂合用治疗心绞痛的血流动力学基础,？,冠脉侧支血流,？,冠状动脉血流,？,冠状动脉阻力,？,外周阻力,静脉张力,反射性,收缩力,心脏大小,？,血压,反射性,反射性,心率,联合使用,钙拮抗剂,硝酸盐,Hursts THE HEART.9 ed,McGraw-Hill.1998:1602,急诊室,发作缺血性胸痛时应含服,NTG 0.4mg,，隔,5,一次，最多,3,次。然后决定是否用静脉,NTG,静脉,NTG,的指征：缓解胸痛、控制高血压、改善肺淤血,急性心肌梗死,住院后,于发病后的前,48,小时使用静脉,NTG,（缺血、心衰、,HTN,）,48,小时后再使用,NTG,（,IV,、,PO,等）的指征：反复发作胸痛或心力衰竭不缓解,NTG,的使用以不影响,B,、,ACEI,为前提,静脉硝酸酯类降低,AMI,后死亡,汇总分析，,2042 AMI,35%,p,0.001,Lancet,1988,死亡人数,UA/NSTEMI,UA/NSTEMI,硝酸酯类和,阻断剂与利尿剂联合使用可用于治疗合并心绞痛的心力衰竭患者,(1B),V-HeFT I,（,1986,年）,随机、双盲研究,慢性心力衰竭患者,使用药物：肼苯达嗪,+,二硝酸异山梨酸酯（,H+I,）、哌唑嗪、或安慰剂,随访,2,年,结果：,H+I,与安慰剂相比降低,2,年病死率,(RRR34,，,P0.028),，联合用药物组,LVEF,显著提高；哌唑嗪与安慰剂相比病死率无差别,V-HeFT,（,1991,年）,随机、双盲研究,入选,804,例慢性心力衰竭患者,使用药物：依那普利，肼苯达嗪,+,二硝酸异山梨酸酯（,H+I,）,随访,2.5,年,结果：依那普利改善生存率优于,H+I(,病死率,18,vs25,),，联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好,细胞内耐药机理,有机硝酸酯生物转化受损,细胞内巯基耗竭,血管局部超阴离子产生增加,血管局部内皮素产生增多,目标酶鸟苷酸环化酶脱敏,磷酸二酯酶活性增加（导致,cGMP,裂解增强）,1,、补充,-SH,供体,2,、并用,ACEI,或,AT,拮抗剂,3,、并用肼屈嗪,抑制,NAD(P)H,氧化酶,4,、并用利尿剂,5,、小剂量使用,逐渐增量或使用长效制剂,6,、偏心（不对称）法或间歇法给药,:,每日应保持,6,8,小时血中,“,无,”,硝酸酯类药物,硝酸酯类的耐受性与对策,解决不良反应的办法,1.,.,搏动性头痛：,与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻,，,颅高压不宜用,2.,低血压：,与血管扩张有关，小剂量开始，,坐,/,卧位用药；偶有昏厥，平卧、下肢抬高,血容量不足不宜用,3.,增高眼压：,与血管扩张有关，青光眼不宜用,4.,心率 加 快：血管扩张后反射性心率减少剂量,或加用,阻滞剂可减轻,血容量不足，低血压不宜用,解决不良反应的办法,