免疫抑制剂在肾内科的应用课件

,6,版,第,儿科学,6,版,第,儿科学,6,版,第,儿科学,*,免疫抑制剂经历了半个世纪的发展历程，根据合成方法、作用机制可以分为很多类别。,时至今天，免疫抑制剂的临床使用领域已经远远超过减少移植引起的排斥反应，所有的免疫系统疾病都有涉及，如,风湿免疫科、血液科、眼科、皮肤科、肾病内科,等，目前临床上用于治疗的疾病多达几十种之多。,免疫抑制剂经历了半个世纪的发展历程，根,佳健免疫抑制剂,1.,环孢素,2.,吗替麦考酚酯,3.,他克莫司,4.,西罗莫司,佳健免疫抑制剂,环孢素,吗替麦考酚酯,他克莫司,西罗莫司,环孢素,1.,环孢素,移植领域划时代的药物，属第三代高效免疫抑制剂。其免疫抑制机理为抑制活化的,T,细胞产生细胞因子，特别是抑制白介素,2,（,IL-2,）的合成，抑制,T,细胞的增殖和活化，从而抑制,T,细胞介导的免疫反应。它仅抑制,T,细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力。,1.环孢素 移植领域划时代的药物，属第三代,环孢素,用于预防及治疗肾、肝、心、心肺联合，肺或膜，角膜等同种异体移植的排斥反应；治疗以前接受其它免疫抑制剂无效患者的移植排斥反应；预防及治疗骨髓移植后的排斥反应，移植物抗宿主疾病（,GVHD,）。,产自中国最大的软胶囊生产基地广东仙乐制药有限公司的赛洛明环孢素软胶囊：,是国内,唯一,按进口标准生产的环孢素；原研配方，国内药效最稳定的微乳化环孢素。,环,吗替麦考酚酯,在血浆脂酶的作用下水解成为活性代谢产物,麦考酚酸（,MPA,）,MPA,非竞争性，可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（,IMPDH,）,次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（,IMPDH,）是,GMP,经典合成途径的限速酶,T,、,B,淋巴细胞只能通过经典合成途径合成,GMP,GMP,为,T,、,B,淋巴细胞增殖,DNA,合成所必需,2.,吗替麦考酚酯,吗替麦考酚酯在血浆脂酶的作用下水解成为活性代谢产物,吗替麦考酚酯,显著降低移植手术后急性排斥反应的发生率，预防慢性排斥，降低肿瘤发生率，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用，显著提高移植术后患者的生存率。,与其它免疫抑制剂相比，吗替麦考酚酯最重要的优点是其,无肝毒性、肾毒性,，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。,吗替麦考酚酯显著降低移植手术后急性排斥反应的发生率,作为一种强力的新型免疫抑制剂，他克莫司主要通过抑制,白介素,-2,的释放，全面抑制,T,淋巴细胞的作用，较环孢素（,CsA,）强,100,倍。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等,14,个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用均有很好的疗效。,3.,他克莫司,作为一种强力的新型免疫抑制剂，他克莫司主要通过抑,康任他克莫司,是国内唯一获得欧洲药品管理局（,EMA,）审批的他克莫司仿制药，临床实验表明，康任参比普乐可复具有生物等效性：,康任他克莫司是国内唯一获得欧洲药品管理局（EMA,需要注意的是，他克莫司口服生物利用度比较低，药动学个体差异大，因此用药过程应针对不同的患者给于不同的治疗方案。,参数,康任,普乐可复,AUCo,-48,SD,（,ng*h/ml,）,356.13433.52,374.91447.47,AUCo,-,SD,（,ng*h/ml,）,436.81564.30,428.56505.83,T,max,SD,（,h,）,1.30.4,1.92.6,C,max,SD,（,ng/ml,）,46.1026.60,43.9528.17,T,1/2,SD,（,h,）,17.218.74,18.2510.30,参数康任普乐可复AUCo-48SD（ng*h/,作为免疫抑制剂西罗莫司的作用机制在于它能阻断,T,淋巴细胞活化的后期反应，抑制细胞从,G1,期进入,S,期，阻断白细胞介素,-2(IL,2),与其受体的结合，使,Tc,、,Td,细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性,T,淋巴细胞，发挥免疫作用。,西罗莫司被美国,FDA,批准用于使用鸡尾酒疗法病人中撤除环孢素后预防肾移植排斥的维持使用。这项新适应症允许在低中度免疫风险病人肾移植,2,4,个月后撤除环孢素。,4.,西罗莫司,作为免疫抑制剂西罗莫司的作用机制在于它能阻断T淋巴细,瑞帕明西罗莫司口服液,产自福建科瑞药业有限公司。,福建科瑞药业有限公司是国家医药管理局福建省微生物研究所与美商合资的科技型制药企业。科瑞生产的免疫抑制剂于,1997,年获得美国食品与药品管理局（,FDA,）认证，销往国内外市场，其口服液于,2002,年获得中华人民共和国药品,GMP,证书。,瑞帕明西罗莫司口服液产自福建科瑞药业有限公司。,公司斥巨资开发的高效免疫抑制剂,雷帕霉素（西罗莫司）,完善了免疫抑制用药系统，满足了广大医生患者的临床需要。公司的技术依托单位国家医药管理局福建省微生物研究所曾于国内率先研制成功由真菌产生的新型免疫抑制,环孢素，各项重大研究成果在国内外均有相当的影响。,公司斥巨资开发的高效免疫抑制剂雷帕霉素（西罗,免疫抑制剂在肾内科的应用,肾病综合征,微小病变型肾病,局灶节段性肾小球硬化,膜性肾病,狼疮肾炎,过敏性紫癜肾炎,系统性血管炎肾损伤,HIV,相关性肾病,丙型肝炎病毒相关性肾炎,冷球蛋白血症肾损害,免疫抑制剂在肾内科的应用 肾病综合征,根据最新一期的肾脏病临床诊疗指南，,环孢素、吗替麦考酚酯,以及,他克莫司,对肾病综合征、微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、狼疮肾炎（包括重型狼疮肾炎）、过敏性紫癜肾炎、系统性血管炎肾损伤、,HIV,相关性肾病、丙型肝炎病毒相关性肾炎、冷球蛋白血症肾损害等多类肾脏病有明显的治疗效果。,（可参照最新一版的,临床诊疗指南,(,肾脏病学分册,),）,根据最新一期的肾脏病临床诊疗指南，环孢素、吗替麦考酚,肾病综合征,是肾小球疾病的常见表现，由多种病因引起，其对治疗的反应和预后差异甚大。免疫抑制治疗：对激素依赖或激素抵抗，或激素有反指征患者可考虑在激素的基础上加用或单用免疫抑制剂治疗，但要密切注意药物的不良反应。,肾病综合征是肾小球疾病的常见表现，由多种病,环孢素,(CsA),：是神经钙调酶抑制剂，可通过选择性抑制,T,辅助细胞及细胞毒效应而起作用。起始剂量：,3-5mg/(kg,d),大部分患者在治疗的一个月内起效。起效后逐渐减量，维持剂量,6,个月。血药浓度应维持在谷浓度,150-200ng/ml,左右。,环孢素(CsA)：是神经钙调酶抑制剂，可通过选,吗替麦考酚酯,(MMF),、,他克莫司,(FK506),等用于治疗激素抵抗和激素依赖的原发性肾病综合征有一定疗效。抑制,T,、,B,淋巴细胞增生，增加肾病综合征的缓解率，降低复发率，减少激素用量等。,吗替麦考酚酯(MMF)、他克莫司(FK506)等,微小病变性肾病,是一组临床以单纯性肾病综合征为表现的疾病。细胞毒类免疫抑制剂：对于激素依赖型、激素抵抗型及多次复发的病例，应考虑激素联合使用免疫抑制治疗。,微小病变性肾病是一组临床以单纯性肾病综合征,常用药物为：,1.,环磷酰胺，,0.5-0.75g/m2,体表面积，每月一次静脉注射治疗，总剂量不超过,10-12g,；,2.,环孢素,，,3-5mg/(kg,d),每日分两次服用。监测环孢素血药浓度谷值在,100-200ng/ml,之间，疗程,8-12,个月；,3.,其他免疫抑制剂（,吗替麦考酚酯,等）,常用药物为：,病情反复发作的肾病综合征患者，应考虑糖皮质激素和免疫抑制药物联合治疗。免疫抑制剂可以选用环磷酰胺、苯丁酸氮芥、,环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯,等。,病情反复发作的肾病综合征患者，应考虑糖皮质激素和,使用,环孢素,应注意有可能降低肾小球滤过率（,GFR,），可引起高血压和肾毒性以及治疗后有较高复发率；,他克莫司,在激素抵抗患者中的疗效仅见个别报道，患者缓解后有可能复发；,吗替麦考酚酯,治疗激素抵抗局灶节段性肾小球硬化缺乏随机对照的临床试验研究。,使用环孢素应注意有可能降低肾小球滤过率（GFR）,膜性肾病,是导致成人肾病综合征的一个常见病因。该病发病年龄多见于,40,岁以上患者，男女比例约为,2,：,1,。,治疗方案包括非免疫治疗与免疫治疗.,膜性肾病是导致成人肾病综合征的一个常见病因。,免疫治疗,包括：激素,+,细胞毒药物；,环孢素,，小剂量可以有效地治疗膜性肾病。剂量为,3-4mg/(kg,d),，联合小剂量泼尼松（每天,0.15mg/kg,）治疗，蛋白尿缓解率明显增加，无严重不良反应。,环孢素造成肾毒性常见于剂量,5mg/(kg,d),和（或）存在广泛肾间质纤维化的患者。血药浓度监测有利于避免环孢素的不良反应。起始治疗的谷浓度维持在,100-200ng/ml.,环孢素停用后部分患者会复发。另外使用,吗替麦考酚酯,，,他克莫司,和妥昔单抗等也可。,免疫治疗包括：激素+细胞毒药物；,狼疮肾炎,是系统性红斑狼疮最常见和最重要的内脏并发症。我国狼疮肾炎发病率高，随着社会工业化，环境污染加重，有不断升高的趋势。不同病理类型狼疮肾炎，免疫损伤性质不同，治疗方法不一，应根据肾活检病变性质选择治疗方案。,狼疮肾炎是系统性红斑狼疮最常见和最重要的内脏并发症。我国狼疮,狼疮肾炎,免疫抑制剂疗法：,诱导期常用药物用法,1.,糖皮质激素（略）；,2.,吗替麦考酚酯,，诱导治疗起始剂量,1.0-2.0g/d,，分,2,次口服。视患者体重、血浆白蛋白和肾功能水平，酌情调整剂量。有条件应监测血药浓度，目标血药浓度为,MPA-AUC0-12h 30-45mg,h/L,。诱导疗程一般为,6-9,个月。,9,个月部分缓解者，诱导治疗可延长至,12,个月。,狼疮肾炎免疫抑制剂疗法：,吗替麦考酚酯(MMF),:,对4项关于MMF与CTX比较的随机对照试验研究进行的荟萃分析结果表明,MMF,在增生性LN诱导缓解的治疗中,能有效地控制LN活动,与CTX疗效相当,二者具有同样的完全缓解率,而感染、白细胞减少、肝功能损害等不良反应少。提示MMF具有一定的优越性。,吗替麦考酚酯(MMF):对4项关于MMF与CTX比较的,3.,环孢素,，剂量为,4-5mg/(kg,d),分,2,次服用。谷浓度在,100-200ng/ml,，,3,个月后，根据病情逐渐减量，每月减,1mg/(kg,d),至,2mg/(kg,d),维持，疗程不短于,1,年。,6,个月内无效或肌酐倍增者，则停药。,3.环孢素，剂量为4-5mg/(kgd),分2次服用。谷浓,4.,他克莫司,，诱导起始剂量,0.1-0.15mg/(kg,d),分两次，间隔,12,小时，空腹或餐后,2,小时服用。谷浓度,5-15ng/ml,。,5.,环磷酰胺（略）。,维持期常用药物用法,吗替麦考酚酯,，,0.5-0.75g/d,，口服，,环孢素,，,2-3mg/kg/d,口服，,他克莫司,，,0.05-0.075mg/kg/d,。,4.他克莫司，诱导起始剂量0.1-0.15mg/(kgd,重型,狼疮肾炎,免疫抑制剂疗法：,诱导期常用药物用法,重型,型或,型狼疮肾炎：激素,+,吗替麦考酚酯,，或激素,+,环磷酰胺，或激素,+,吗替麦考酚酯,+,他克莫司,；,+,型和,+,型狼疮肾炎：激素,+,吗替麦考酚酯,、,他克莫司,疗法；,重型狼疮肾炎免疫抑制剂疗法：,型狼疮肾炎：激素,+,吗替麦考酚酯,、,他克莫司,疗法或激素,+,他克莫司,，疗程,6-9,个月，激素,+,吗替麦考酚酯,、,他克莫司,延长至,12,个月。,对于一些严重狼疮肾炎，如有大量新月体形成、合并栓赛性微血管病变，或抗核抗体,/ANCA,高滴度阳性，或弥漫性肺泡出血者，可采用血浆置换或免疫吸附治疗。,型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯、他克莫司疗法或激素+他,维持期常用药物用法,重型,型或,型狼疮肾炎,：激素,+,吗替麦考酚酯,、激素,+,雷公藤多苷、激素,+,硫唑嘌呤、激素,+,来氟米特；,+,型和,+,型狼疮肾炎：激素,+,吗替麦考酚酯,、激素,+,雷公藤多苷、激素,+,硫唑嘌呤、激素,+,来氟米特；,型狼疮肾炎：激素,+,他克莫