骨转移肿瘤治疗进展--课件

单击此处编辑母版标题样式,ppt课件,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,ppt课件,*,肿瘤骨转移治疗进展,1,ppt课件,肿瘤骨转移治疗进展 1ppt课件,主要内容,骨转移现状,发生骨转移原因,骨转移症状,骨转移诊断,骨转移放射治疗,骨转移肿瘤血管阻断疗法治疗,2,ppt课件,主要内容骨转移现状2ppt课件,恶性肿瘤骨转移的现状,1.,恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，,几乎所有恶性肿瘤,均可发生骨转移。,2.,常见于,乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤,等等。,3.,由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生,骨转移后仍会面临治疗的问题；,4.,尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于,肺癌的高发生率,，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。,3,ppt课件,恶性肿瘤骨转移的现状 1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发,骨转移原发肿瘤,conroy,（,429,例）,乳腺癌：,32%,肺癌：,22%,前列腺癌：,7.7%,4,ppt课件,骨转移原发肿瘤conroy（429例）乳腺癌：32,转移癌国内报道,（,陈晓钟,3270,例,）,肺癌,32.2%,乳腺癌,24.2%,不明原因,9.9%,鼻咽癌,5.2%,结直肠癌,4.3%,胃癌,3.9%,前列腺癌,3%,食管癌,2.9%,子宫颈癌,1.6%,甲状腺癌,1.4%,肾癌,1.3%,其它消化道肿瘤,0.73%,软组织肉瘤,0.7%,卵巢癌,0.58%,胰腺癌,0.43%,5,ppt课件,转移癌国内报道（陈晓钟3270例）肺癌 3,骨转移死亡病例累计部位,ClainA,报告,2000,例,脊柱,69%,骨盆,41%,股骨,25%,颅骨,14%,上肢骨,10%,15%,6,ppt课件,骨转移死亡病例累计部位ClainA报告2000例脊柱,晚期恶性肿瘤骨转移,1.,在晚期乳腺癌可达,70%,；,2.,晚期前列腺癌可达,85%,；,3.,肺癌死亡病例中为,26.3%,。,7,ppt课件,晚期恶性肿瘤骨转移1.在晚期乳腺癌可达 70%；7ppt课件,骨 转 移 表 现 形 式,成骨性病变,10.6%,前列腺癌 膀胱癌,15%,乳腺癌,溶骨性病变,82.1%,肺癌 乳腺癌 骨髓瘤,混合型,8.3%,8,ppt课件,骨 转 移 表 现 形 式8ppt课件,骨转移后的危害形式,骨痛,高血钙症,病理性骨折,脊髓神经压迫（瘫痪）,肢体活动受限（运动功能障碍）,总之，,影响生活质量，甚至死亡。,由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件（,）,9,ppt课件,骨转移后的危害形式骨痛9ppt课件,骨骼相关事件（）,1.,病理性骨折,;,2.,为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗,;,3.,椎体骨折或压迫,;,4.,由于治疗骨转移而进行的骨手术,;,5.,高钙血症。,10,ppt课件,骨骼相关事件（）1.病理性骨折;10ppt,骨转移的靶向性问题,种子与土壤学说,主要有两个方面：,(1),肿瘤细胞自身生物学特性，即肿瘤细胞具有演进性，包括生长加速、浸润周围组织和远处转移等，与肿瘤的异质化有关。在单克隆性肿瘤的生长过程中，会附加有基因突变，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性，结果形成肿瘤细胞群中并不是所有的瘤细胞均具有转移的特性，转移仅由其中一些具有转移能力的瘤细胞所致；,肿瘤细胞产生的粘附分子使其同骨小梁和基质细胞相结合；,肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子；,11,ppt课件,骨转移的靶向性问题 种子与土壤学说11ppt课件,2),骨转移与骨骼解剖学特性和骨骼的生物学特性有关。,脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端为红骨髓，这些部位血运丰富，含有大量血窦，肿瘤细胞从血液中可以毫无阻碍地进入并滞留在骨髓组织中；,骨是大量生长因子的储藏库：生长因子胰岛素样生长因子血小板衍生的生长因子等,脊柱静脉系统位于硬脊膜和脊椎周围，无静脉瓣，有交通支与上、下腔静脉相连。其血流缓慢甚至停滞或逆流；,12,ppt课件,2)骨转移与骨骼解剖学特性和骨骼的生物学特性有关。12pp,骨破坏的原因,1.,破骨细胞,(,osteoclasts,),活性增加,2.,肿瘤细胞直接破坏骨组织,破骨细胞作用强于肿瘤细胞,13,ppt课件,骨破坏的原因 13ppt课件,破骨细胞活性增加的证据,1,）,电镜扫描发现转移部位,破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连,，并存在,特征性的破骨细胞吸收间隙；,2,）,双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等,抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用于肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。,破骨细胞是骨破坏的中间环节,，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。,14,ppt课件,破骨细胞活性增加的证据 1）电镜扫描发现转移部,破骨细胞,(osteoclasts),活性增加的原因,甲状旁腺相关蛋白,PTH-rP,）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。,证据,有：,（,1,）,免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处,PTH-rp,过量表达；,（,2,）,用乳腺癌细胞系,MDA-MB-231,的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达,PTH-rP,。用,PTH-rP,抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。,可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了,PTH-rP,产生能力。这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的,TGF-,有关。,15,ppt课件,破骨细胞(osteoclasts)活性增加的原因 甲状旁腺,骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究,1.,骨髓瘤引起的骨破坏,也是破骨细胞作用,的结果。,2.,骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些,骨吸收活化因子,而引起骨破坏。,16,ppt课件,骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究 1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨,1,NKkB,（,转录因子,）,RANK,（,kb,受体活化因子）,、,RANKL,（,kb,受体活化因子培基）,基质细胞表达,RANK,、成骨细胞和破骨细胞表达,RANKL,、,RANK,是,RANKL,的受体，,RANK,需要,NKkB,激活，骨髓瘤细胞也可表达,RANKL,。,RANKL,与,RANK,的相互作用需要细胞间相互直接接触。,TNF-,由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，,TNF-,能刺激破骨细胞生成,，也刺激破骨细胞表达,RANKL,。,阻断,RANKL,与,RANK,之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。,NKkB,是,IkB,蛋白溶解产物。,NKkB,通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断,NKkB,信号传导可抑制肿瘤转移。,17,ppt课件,1NKkB（转录因子）RANK（kb受体活化因子）、RAN,2.OPG,（,osteoprotegerin,）,OPG,（护骨素）,是一种可溶性受体，制约,RANKL,与,RANK,不能结合。,OPG,与,RANKL,之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用,OPG,可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。,18,ppt课件,2.OPG（osteoprotegerin）OPG（护骨素,3,IL-1,、,IL-6,、,IL-11,IL-1,蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。,IL-6,能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在,IL-1,或,IL-6,受体出现时。,IL-11,能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达,RANKL,。,有研究显示骨髓瘤细胞产生,HGF,（,Hepatocyte growth factor,），能诱导成骨细胞产生,IL-11,。,19,ppt课件,3IL-1、IL-6、IL-11 IL-1蛋白及其受体,4,MIP-1,（,Macrophage inhibitory protein-1,，,MIP-1,，巨噬细胞抑制蛋白）,该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，其抗体阻断破骨细胞形成。,20,ppt课件,4 MIP-1（Macrophage inhibitor,5,粘附分子,内源性,v3,在骨吸收中起关键性作用，,v3,与一种,RGD,的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加，其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。,v3,由新生血管表达，其表达与肿瘤细胞侵润有关。,骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是,41,，可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。,21,ppt课件,5粘附分子内源性v3在骨吸收中起关键性作用，v3与,成骨性转移,在前列腺癌和,15%,乳腺癌病人中常见。,具体机制不详。,可能与,转化生长因子（,TGF-2,）、成纤维细胞生长因子（,FGF3,）、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（,BMP3,）、甲状旁腺素相关蛋白（,PTH-rP,）、内皮素,-1,有关。,22,ppt课件,成骨性转移 在前列腺癌和15%乳腺癌病人中常见。22ppt课,诊断,骨,生化标记物,尿的标志物包括钙,(Ca/Cr),、羟脯氨酸、氨基末端肽,(,NTX/Cr,),、羧基末端肽,(Ctx/Cr),、吡啶啉,(PYD/Cr),、脱氧吡啶啉,(DPD/Cr),；,来自血清代表骨重吸收的标志物为氨基末端肽,(S-NTX),、羧基末端肽,(S-Ctx),、,RANKL/OPG,，代表骨形成的血清标志物为骨碱性磷酸酶,(,BALP,),、骨钙素、,C-,端,1,型前胶原,(PICP),、,N-,端,1,型前胶原,(PINP),。,23,ppt课件,诊断 骨生化标记物尿的标志物包括钙(Ca/Cr)、,骨生化标记物,骨转移患者,尿,NTX,浓度、骨,BALP,显著升高，高水平,NTX,、骨,BALP,患者，,SRE,发生风险明显增加，,NTX,升高水平与患者的生存期缩短相关。,唑来磷酸可快速降低高水平,NTX,、,BALP,标记物水平，延长患者的生存时间,。,24,ppt课件,骨生化标记物骨转移患者24ppt课件,X,线检查,注意的几个问题,：,可鉴别溶骨和成骨性破坏，发现某些病理性骨折，其特异性较高（,96%,）而敏感性较低（,48%,）。,ECT,异常,18,个月后,X,线才可以显示。,不作为常规检查手段，用于对有临床症状的部位,(,如：疼痛、病理骨折,),或其他影像学检查,(,如：全身骨显像及,MRI),发现异常进行进一步评估。,评估患处发生病理骨折的风险。如果局部骨皮质破坏达,30%,及以上，则该处发生病理骨折的风险增高，需予以适当治疗。,25,ppt课件,X 线检查 注意的几个问题：25ppt课件,CT,几个特点,全身骨显像检查阳性而,X,线平片阴性、有局部症状，疑有骨转移瘤的患者较有价值。,显示病变与周围神经、血管结构的关系。,CT,有助于发现脊柱的转移瘤有无突入椎管压迫硬膜囊及神经根。,CT,可以发现早期局限于髓腔内而尚未出现明显骨质破坏的转移灶，而且有助于发现原发肿瘤灶。,CT,引导下可对病变处穿刺活检，从而提高了早期病理诊断的比率。,26,ppt课件,CT 几个特点全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有,MRI,对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，能准确显示侵犯部位、范围及周围软组织情况，并可以多平面成像，有助于探寻其他较易行穿刺活检部位的转移灶。,早期骨转移最敏感。,MRI,敏感性,100%,，,CT,敏感性,62.9%,X,线敏感性,48.1%,。,27,ppt课件,MRI对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，能准确显,全身骨显像,骨转移瘤首选方法,当转移灶直径,2mm,并有代谢功能改变时，骨扫描即可检出。在有,5%,15%,的局部骨代谢变化时也可以显示出来，,检出时间比,X,线检查早,1,6,个月，,但对脊柱及局限于骨髓内的病变有相当的假阴性率。,通常对全身骨显像阳性的部位再行,X,线平片或,CT,检查进一步证实。