第五章-非线性药物动力学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第五章 非线性药物动力学,第五章 非线性药物动力学,1,主要内容,一、非线性药物动力学现象,二、非线性药物动力学特点与识别,三、非线性药物动力学方程,四、血药浓度与时间的关系,五、参数的求算,主要内容一、非线性药物动力学现象,2,一、非线性药物动力学现象,线性动力学,血药浓度与剂量呈正比,AUC与剂量呈正比,t,1/2、,k,、,V,、,CL,与剂量无关,非线性动力学,Dose-dependant PK,动力学参数与剂量有关,存在饱和现象,AUC,X,0,X,0,t,1/2,X,0,k,注：图中实线表示非线性，虚线表示线性,一、非线性药物动力学现象线性动力学非线性动力学AUCX0X0,3,线性药动学的基本假设,吸收速度为零级或一级速率过程,与消除相比较，药物分布相很快完成,药物在体内消除为一级速率过程,线性药动学的基本假设吸收速度为零级或一级速率过程,4,可能存在非线性药动学特征的体内过程,与药物代谢有关的,可饱和,的酶代谢过程；,与药物吸收、排泄有关的,可饱和,的载体转运过程；,与药物分布有关的,可饱和,的血浆/组织蛋白结合过程；,酶诱导,及,代谢产物抑制,等其他特殊过程。,可能存在非线性药动学特征的体内过程与药物代谢有关的可饱和的酶,5,体内过程,原 因,吸收,可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢,分布,可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织的可饱和转运,肾排泄,主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化,胆汁排泄,胆汁分泌；肠肝循环,肝代谢,可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用,可能存在非线性药动学特征的体内过程,体内过程原 因吸收可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；,6,非线性动力学：,有些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。称为。也称为剂量依赖药物动力学。,非线性动力学：有些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过,7,（一）特点：,药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程,消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大,AUC和,C,与剂量不成正比,动力学过程可能会受到合并用药的影响,代谢物的组成比例受剂量的影响,二、非线性药物动力学特点与识别,（一）特点：二、非线性药物动力学特点与识别,8,150,160,80,40,20,10,5,2.5,1.25,非线 性,线 性,ln C,150160非线 性线 性,9,9 药代动力学特征,线性或非线性动力学的比较 线性 非线性AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加T,1/2,基本不变,大剂量时,T,1/2,延长Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加模型 房室模型 非线性模型动力学 一级动力学 零级动力学C-T图 曲线 直线lnC-T图 直线 曲线消除特点 恒比消除 恒量消除浓度变化 无关 高段非线性,低段趋线性药物 多数药物 少数药物,线性、非线性动力学的比较,线性 非线性,AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加T,1/2,基本不变,大剂量时,T,1/2,延长Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加模型 房室模型 非线性模型动力学 一级动力学 非线性动力学 先零级,后一级 浓度变化 无关 高段非线性,低段趋线性药物 多数药物 少数药物,9 药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较,10,（二）识别：,静注高、中、低不同剂量，ln,C,-,t,几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学；,以(,C,/,X,0,)-,t,作图，若明显不重合，即为非线性动力学；,以AUC分别除以相应的剂量，若比值明显不同，即为非线性动力学,比较不同剂量下,t,1/2,、,k,、CL是否一致。,ln,C,t,高剂量,低剂量,（二）识别：lnCt高剂量低剂量,11,为血药浓度在,t,时间的下降速率，表示消除速率的大小；,V,m,为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率；,K,m,为Michaelis常数，是指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度，,1.Michaelis-Menten方程,三、非线性药物动力学方程,为血药浓度在t时间的下降速率，表示消除速率的大小；1,12,零级动力学,一级动力学,-d,C,/d,t,C,K,m,2.Michaelis-Menten方程的动力学特征,为零级速率过程,为一级速率过程,零级动力学 一级动力学-dC/dtCKm2.Michae,13,四、血药浓度与时间的关系,四、血药浓度与时间的关系,14,五、非线性动力学参数的求算,Lineweaver-Burk方程式：,Hanes-Woolf方程式：,Eadie-Hofstee方程式：,（一）,K,m,及,V,m,的求算：,1.根据-d,C,/d,t,求算,以,平均速度,代替瞬时消除速度，以,平均血药浓度,代替瞬时浓度,五、非线性动力学参数的求算Lineweaver-Burk方程,15,K,m,及,V,m,的估算-举例,C,中,(,g/mL),-,C/,t(,g/(mLh),-,C/,t/C,中,0.4,0.8,1.2,1.6,20.,2.4,2.8,3.2,10.0,10.4,10.8,11.2,11.6,0.400,0.444,0.462,0.472,0.476,0.480,0.483,0.485,0.495,0.495,0.495,0.496,0.496,1.000,0.556,0.385,0.294,0.238,0.200,0.172,0.152,0.0495,0.0476,0.0459,0.0442,0.0427,K,m,=0.1,g/mL,V,m,=0.5,g/(mL,h),Km及Vm的估算-举例C中(g/mL)-C/t(g,16,C,中,(,mol/ml),-C/t(,mol/(mLmin),1/-C/t,1/C,中,1,6,11,16,21,26,31,36,41,46,0.500,1.636,2.062,2.285,2.423,2.516,2.583,2.504,2.673,2.705,2.000,0.611,0.484,0.437,0.412,0.397,0.337,0.379,0.373,0.369,1.000,0.166,0.090,0.062,0.047,0.038,0.032,0.027,0.024,0.021,K,m,=5,mol/ml,V,m,=3,mol/(mLmin),K,m,及,V,m,的估算-举例,C中(mol/ml)-C/t(mol/(mLm,17,2.,根据不同给药速度,R,与,C,ss,计算,以,C,ss,对,C,ss,/,R,作图或回归，截距为,K,m,，斜率为,以,R,对,R,/,C,ss,回归，截距为 ，斜率为,K,m,（2）直接计算：,R,1,和,R,2,分别为给药速度,C,ss1,和,C,ss2,分别为对应的稳态血药浓度,（1）,K,m,求得后，代入原方程可求出,V,m,当给药达到稳态时，药物的摄入速度等于消除速度。,2.根据不同给药速度R与Css计算以Css对Css/R作图,18,清除率CL,（二）其他动力学参数的求算,当,C,K,m,时,CL与,C,成反比,当,K,m,C,时,CL与,C,无关,清除率CL（二）其他动力学参数的求算当CKm时,CL,19,生物半衰期,t,1/2,当,C,K,m,时,t,1/2,=,C,/(2,V,m,),当,K,m,C,时,t,1/2,=0.693,K,m,/,V,m,生物半衰期t1/2 当CKm时,t1/2=C/(,20,药时曲线下面积AUC,当,X,0,/(2,V,),K,m,，即剂量较大时，AUC与剂量的平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUC较大幅度增加。,药时曲线下面积AUC当X0/(2V)Km，即剂量较低,21,稳态血药浓度,当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加程度。,稳态血药浓度 当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正比例,22,注意：,非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。,注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响,23,药动学实验,磺胺嘧啶注射液,鸡,24小时取血样,标准曲线、血浆样品处理、测定血药浓度、绘制药时曲线、数据处理和模型拟合,5人一组，自由组合,分成两班进行实验，每班10组，时间分别为12月14日下午到16日上午、16日下午到18日上午,药动学实验磺胺嘧啶注射液,24,