细胞免疫应答本科

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,#,第一节 免疫应答概述,免疫应答（,immune response,，,Ir,）：,是指机体免疫系统接受抗原刺激后，免疫细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化，产生免疫物质进而发挥生物学效应并清除抗原的全过程。,一、概 念,免疫应答其基本生物学意义在于：,识别,“,自己,”,与,“,非己,”,，从而清除体内,“,非己,”,的抗原性异物，保持内环境相对稳定。,但某些情况下，也可能对机体,造成损伤,，引起超敏反应性疾病或其他免疫相关性疾病。,二、类 型,（一）根据作用效果,正免疫应答,排除非已抗原，如抗感染,负免疫应答,免疫耐受，如自身耐受,二、类 型,（二）根据作用方式及其特点,非特异性免疫应答（天然、先天性、固有性免疫应答）,种系长期进化过程中逐渐形成的,是机体抵抗病原体的第一道防线,特异性免疫应答（获得性、适应性免疫应答）,个体出生后接触抗原所产生,特异性免疫应答的特点,特异性 记忆性,放大性,MHC,限制性,免疫应答的过程,第二节,T,细胞介导的细胞免疫应答,一、,T,细胞对抗原的识别,二、,T,细胞的活化、增殖、分化,三、,T,细胞的效应功能,四、细胞免疫应答的效应,一、,T,细胞对抗原的识别,抗原识别（,antigen recognition,）,初始,T,细胞膜表面,TCR,与,APC,表面的抗原肽,-MHC,分子复合体特异结合的过程。,MHC,限制性（,MHC restriction,）,TCR,在特异性识别,APC,所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的,MHC,分子,（一）,APC,对抗原的提呈,少量,抗原,再次,进入时，,B,细胞,为主要的,APC,M,在提呈微生物抗原中是功能最活跃的,大量,抗原,初次,进入时，,DC,为,APC,抗原提呈,外源性抗原肽,MHC,：,CD4,T,细胞,内源性抗原肽,MHC,：,CD8,T,细胞,交叉提呈,（二）,APC,与,T,细胞的相互作用,1,、,T,细胞与,APC,的非特异性结合,T,细胞表面的黏附分子与,APC,表面相应配体的结合。,LFA-1-ICAM-1,CD2-LFA-3,T,细胞与,APC,的非特异性结合,2,、,T,细胞与,APC,的特异性结合,双识别,TCR,识别和结合相应的特异性抗原肽,-MHC,复合物,CD4/CD8,可分别识别和结合,APC,或靶细胞表面的,MHCII/I,类分子,与,T,细胞识别相关的分子,3,、,T,细胞和,APC,表面协同刺激分子的结合,CD28/B7,、,ICOS/ICOSL,等,有助于维持和加强,T,细胞和,APC,的直接接触，并为,T,细胞进一步活化提供协同刺激信号。,T,细胞与,APC,的识别与结合,非特异性粘附：,ICAM1/2-LFA-1,LFA-3-CD2,特异性识别：,MHC,II,类分子,/,抗原肽与,TCR/CD3,复合物及,CD4,共刺激分子,：,B7-CD28,T,APC,CD4,+,4,、免疫突触（,immunological synapse,）,中心,是,TCR,和抗原肽,-MHC,复合物,周围,是细胞黏附分子对，如,LFA-1/ICAM-1,、,CD2/LFA-3,“,筏,”,状结构，相互靠拢成簇,T,细胞和,APC,相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一种特殊的结构，称,T,细胞突触（,T cell synapse),又被称为免疫突触。,免疫突触（,T cell synapse,）,APC,T,二、,T,细胞的活化、增殖和分化,1,、,T,细胞活化的刺激,2,、,T,细胞活化的信号转导途径,3,、,T,细胞活化信号涉及的靶基因,4,、抗原特异性,T,细胞克隆性增殖和分化,（一）,T,细胞的活化,T,细胞活化需要两个信号和细胞因子的作用,使静止的初始,T,细胞成为活化的,T,细胞,双识别,TCR-CD3,复合物与抗原肽的识别和结合,CD4,和,CD8,分别识别,MHC,和,MHCI,1,、,T,细胞活化的第一信号,ITAM,抗原肽,抗原肽,ab,TCR,HLA-I,CD 8,HLA-II,CD 4,ab,TCR,T,细胞活化的第一信号 双识别,结合,2,、,T,细胞活化的第二信号,APC,上众多协同刺激分子,T,细胞上相应协同受体,B7 -CD28,ICOSL -ICOS,ICAM-1 -LFA-1,促进,IL-2,合成,CTLA,4,与,CD28,高同源性，与,B7,亲和力比,CD28,高,20,倍，结合,后启动抑制信号，有效制约特异性,T,细胞克隆的过度增殖,3,、细胞因子促使,T,细胞充分活化（,“,第三信号,”,）,细胞因子来源：活化的,APC,和,T,细胞,细胞因子种类：,IL-1,、,IL-2,、,IL-4,、,IL-6,、,IL-10,、,IL-12,、,IFN-,等。,（二）,T,细胞活化的信号转导途径,（自学）,不同,TCR,识别不同的抗原，但活化信号在细胞内,的转导过程是相似的，最终都导致控制细胞应答的,基因活化及表达。,TCR,胞内部分较短，要借助,CD3,、,CD4/8,、,CD28,等分子将刺激信号传到细胞内部，致转录因子活,化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为,信,号转导（,Signal Transduction,）。,（四）抗原特异性,T,细胞克隆性增殖和分化,被活化的,T,细胞进入细胞周期，通过有丝分裂大量,增殖，并进一步分化成为效应细胞，随血液循环到达,特异性抗原聚集部位，发挥效应作用。,1,、多种细胞因子参与,T,细胞的增殖与分化,如：,IL-2,、,IL-4,、,IL-6,、,IL-7,、,IL-12,、,IL-15,、,IL-18,、,IFN-,等。,2,、,IL-2,是促进活化后,T,细胞增殖的最重要的细胞因子,IL-2R,表达：,静止,T,细胞：中等亲和力受体，,活化,T,细胞：高亲和力受体，,IL-2,与活化,T,细胞表面的,IL-2R,结合，,IL-2,选择性地促进经抗原活化的,T,细,胞增殖。,3,、,CD4,+,T,细胞的,增殖和分化,活化,T,细胞,表达多种细胞因子及受体,T,细胞克隆增殖,分化为,Th0,分化成,Th1,分化成,Th2,IL-12,IFN-,IL-4,IL-2+IL-2R,初始,CD4,+,T,细胞,抗原,调节性,T,细胞,Th17,记忆性,T,细胞,4,、,CD8,+,T,细胞的分化增殖,（,2,）,TH,细胞依赖性的,CD8+T,细胞作用的靶细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，,APC,及,CD4+Th,协助其增殖为,CTL,高表达协同刺激分子的病毒感染的,DC,，无需,APC,、,CD4+Th,协助即增殖为,CTL,（,1,）,TH,细胞非依赖性的,（一）,Th1,细胞的功能,1,、,Th1,细胞对巨噬细胞的作用,通过分泌多种细胞因子激活巨噬细胞，诱生并募集巨噬细胞。,三、,T,细胞的效应功能,2,、,Th1,细胞对淋巴细胞的作用,Th1,细胞产生,IL-2,等细胞因子，促使,Th1,、,Th2,、,CTL,等细胞活化增殖。,Th1,细胞分泌的,IFN-,可促使,B,细胞产生具有调理作用的抗体，从而进一步增强巨噬细胞对病原体的吞噬。,3,、,Th1,对中性粒细胞的作用,产生的淋巴毒素、,TNF,可活化中性粒细胞,促进其杀伤病原体。,（二,)Th2,细胞的功能,辅助体液免疫应答。,参与超敏反应性炎症：分泌细胞因子激活嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞与肥大细胞，参与超敏反应的发生及抗寄生虫感染。,（三）,Th17,细胞的生物学活性,分泌,IL-17,，刺激多种细胞分泌多种细胞因子,1,、参与炎症、感染性疾病、自身免疫性疾病,2,、在固有免疫中发挥重要作用,（四）,CTL,细胞的效应功能,1),、效靶细胞结合,2),、,CTL,的极化,3),、致死性攻击,靶细胞主要是肿瘤细胞和病毒感染细胞。,1,、杀伤机制,1,）效靶细胞结合,直接接触：,TCR-CD3-,抗原肽,-MHC,类分子,众多黏附分子,-,相应配体,2,）,CTL,的极化,TCR,及辅助受体向效,-,靶细胞接触部位聚集，导致,CTL,内某些细胞器极化，如细胞骨架重排、,Golgi,体、胞浆颗粒向结合部位集中，从而保证,CTL,分泌的非特异性分子作用于所接触的靶细胞，而不影响邻近的正常细胞。,已活化、增殖的,CTL,高表达黏附分子,穿孔素 靶细胞膜穿孔,靶细胞膜不可逆性损伤,颗粒酶 进入靶细胞,激活凋亡相关的酶系统,介导靶细胞凋亡,穿孔素,/,颗粒酶途径,3,）致死性攻击,CTL,通过两条途径杀伤靶细胞,FasL/Fas,途径,活化,CTL-FasL,靶细胞,-Fas,2.,CTL,的细胞毒作用特点是：,Tc,的杀伤作用具有抗原特异性,Tc,细胞可连续高效率杀伤靶细胞,Tc-,靶细胞相互作用受,MHC-,类分子限制,T,细胞活化，在克隆扩增过程中，有部分细胞分化停滞，成为有记忆能力、寿命长的记忆细胞。这类细胞在再次遇到抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。,（五）记忆性,T,细胞（,Memory T Cell,，,Tm,）,四、细胞免疫应答的效应,抗感染：,主要针对胞内寄生的病原体，包括某些细菌、病毒、真菌及寄生虫等；,抗肿瘤：,CTL,的特异性杀伤、巨噬细胞和,NK,细胞的杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；,免疫损伤作用：,参与迟发型超敏反应、移植排斥反应、某些（器官特异性）自身免疫病等病理过程的发生和发展。,小结,掌握：,1.MHC,限制性的概念,2.,免疫应答可人为的分为几个阶段,3.T,细胞活化的条件（三信号系统）,4.Th,细胞的效应,5.CTL,杀伤靶细胞的机制及其特点,熟悉：,T,细胞和,APC,的相互作用（免疫突触）,了解：,T,细胞活化信号转导途径,