精细有机合成烷化与酰化

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第11章 烷化与酰化,（,Alkylation and Acylation,）,11.1,概述,11.2,烷化反应类型和常用的烷化剂,11.3,取代烷化,11.4,加成烷化,11.5,缩合-还原烷化,11.6,酰化剂与酰化反应历程,11.7,羧酸酰化,11.8,用酸酐酰化,11.9,酰氯酰化,11.10,用其它酰化剂酰化,11.11,酰基的水解,11.1 概述,定义：基团上的氢被烷基取代的反应称为烷化，若被酰基取代称为酰化。,ROH,ROR,ROCOR,RNHR,RNRR,RN RRRX,+,-,RNHCOR,烷化和酰化的产物有很多用途，有些产品本身就具有功能性，如胺类烷基化后得到的季铵盐是阳离子表面活性剂和相转移催化剂。,-,N,H,2,-,O,H,-,S,H,-,C,O,N,H,2,烷化剂，酰化剂一般都带有单位正电荷或部分正电荷，向被烷化或酰化物进攻，所以大多都是亲电取代或亲电加成。,11.2 烷化反应类型和常用的烷化剂,烷化反应分为取代型，加成型和缩合还原型三种，不同类型烷化反应所用的烷化剂不同。,（1）取代型,烷化剂：醇、醚、卤烷及强酸酯类，其中卤烷和强酸酯的反应活性比醇高。,加成型所用烷化剂是乙烯衍生物，,等。,（3）缩合还原型,这类用的烷化剂是醛、酮。,（2）加成型：,11.3 取代烷化,11.3.1 用醇进行烷化,醇是常用的烷化剂，从经济角度看比较便宜，但用醇烷化时，反应能力差，要在催化剂存在下进行。可以是液相反应，又可以是气相反应，两者采用的催化剂不同。用醇进行烷化的反应是可逆的，如苯胺与醇作用：,K,1,=,那么,K,2,K,1,=,*,一烷化，二烷化产物相对生成量与其平衡常数有关，而K,1,K,2,数值大小与醇的性质有关。,H,2,O,R,O,H,N,H,R,N,R,2,K,2,=,从关系式看K,2,/K,1,越大，越容易得到,叔胺,，而生成仲胺则较难，如用,甲醇,烷化。反之用,乙醇,烷化时，比值小，很难得到叔胺，即使乙醇大大过量，仍是以,仲醇,为主。,用醇作烷化剂进行液相烷化时，多用酸催化，硫酸、盐酸、磷酸都可以，此外PCl,3,、,I,2,等也可以，酸催化的机理是：,不同的醇类进行烷化时，这个比值是不同的：,当,（225C）,K,2,K,1,K,2,K,1,=740,（245C）,=0.22,RN:+R,H,H,+,R-N R,H,H,+,RN-R+H,H,+,RNHR+R,+,RN R,2,RN R,3,+,（季胺盐）,用醇对胺进行烷化时，除有仲、叔胺生成外，还有季铵盐，季铵盐的生成量不会多于加入催化用酸的摩尔数。,另外R,+,除攻击N外，也可攻击醇上的氧，因此在反应温度较高时，容易发生：,ROH+R,+,R-O-H,+,-,R,ROR,：,+,醚的b.p低，一旦有醚生成，系统压力升高。,N,N-二甲基苯胺的生产：,工业上N,N-二甲基苯胺的生产是在高压釜中进行的。,210C,3MPa,将苯胺、甲醇、硫酸以分子比1：3：0.1混合均匀加到不带搅拌的高压釜中，205210，3MPa下保温6hr。反应中不可避免会生成 和少量的甲醚。反应完后首先放出过量的甲醇，副产二甲醚，然后用碳酸钠中和游离酸，静置分层：,上面油层是粗品N,N-二甲基苯胺，下面水层有季铵盐,和硫酸钠，为回收季铵盐，用碱水处理水层：,170C,1MPa,水解物中N,N-二甲基苯胺与水分离后，与上面分出,的油层混合在一起，进行精镏处理得产品。上述反应的,温度要控制好，若高于230，会发生核上烷化副反应。,*,酚类的烷化一般要采用活性强的烷化剂，卤烷或强酸酯类，但某些活泼的酚类也可用醇来烷化，如-萘乙醚就是将-萘酚溶在乙醇中（1:4），逐渐加入0.1mol浓硫酸，回流反应制得的。,*,气相烷化与液相烷化工艺不同，使用的催化剂也不同，最常用的是氧化铝，一般是将催化剂放在固定床上，在300400高温下将醇、胺蒸汽并混入氮气通过床层，完成烷化。由于气相烷化催化剂使用寿命较长，反应在常压下进行，连续生产，工艺较简，后处理不繁，所以早在三十年代工业上就有使用。,将苯胺、甲醇蒸汽在220通过磷酸、苯磺酸混合物，得92%的N,N-二甲基苯胺，另有约5%的N-甲基苯胺。,气相法制N,N二甲基苯胺：,11.3.2 用卤烷或酯类进行烷化,1.卤烷,+,+,+,氯的吸电性较强,故卤烷亲电能力强，活性高。,卤烷反应活性,R,I,RBr RCl,C-X键中 C-,I,最弱，容易生成R,+,卤烷的,b.p,比较低,+,78C,12C,所以反应在压力下进行。,卤烷作烷化剂特点：,反应过程中有HX放出，为使反应顺利进行，须加缚酸剂，如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钙、氧化镁等碱性物。,由于卤烷成本较低，又较活泼，所以在实际生产中用得较多，特别是用于不活泼的芳胺和酚类的烷化：,NaOH,125145C,当环上带有-NO,2,、-CN吸电基的胺类进行烷化时，由于胺的碱性太弱，为提高反应活性，可加入KY型沸石来促进反应进行，沸石的加入还有利于提高仲胺的选择性。,有时一些活泼的芳胺也采用卤烷进行烷化，如：,a.,从反应活性看用乙醇可以，那为什么要用氯乙烷?主要考虑产物分离提纯的问题。N-乙基,萘胺（产物）与原料,萘胺是很难分离的，而采用过量的氯乙烷来烷化，使原料尽可能反应完全，得到的产物中有约20%N,N-二乙基,萘胺，而这两者的分离是容易的。,b.,215230C,5MPa,用乙醇烷化很难得到N,N二取代物，而有利于得到N,一取代物。,2.强酸的酯,能像硫酸一样容易放出R,是活泼的烷化剂。,+,常用的酯有,卤烷和强酸的酯都是强烷化剂，两者在应用时区别：,*,卤烷b.p低，常在压力下反应，而强酸酯b.p高，在常压下反应；,*,酯的价格较贵，特别是硫酸酯毒性较大，使用要谨慎；,*,在使用对象上有区别:,卤烷烷化由低C到高C都可以，而酯的烷化只能是C,1,C,2，,高C的不行。,C,2,H,5,Br,Na,2,CO,3,C,4,H,9,Br,100105C,11.4 加成烷化,两类烷化剂：乙烯衍生物、环氧乙烷。,（1）乙烯衍生物：反应历程是亲电加成,是乙烯分子上连一吸电基，使双键极化，,-C,上部分正电性，可与 进行亲电加成。,：,：,-,当然N上另一个H也可烷化,由于引上一个烷基后反应活性下降，二烷化比一烷化困难，需要加催化剂才可完成，常用催化剂是铜盐，如CuCl,2,、Cu,2,Cl,2,。,CH,2,=CHCN自身能发生聚合，烷化时为防止聚合副反应发生，采取措施：,控制好反应温度,仲醇叔醇,低碳醇高碳醇,酚的烷化,有供电基的反应容易进行,醇、酚与环氧乙烷作用生成的醚键比较稳定，烷化得到的聚醚是重要的非离子表面活性剂，通常采用碱催化：,n=2022,实际生产中问题较复杂，产物中n多少适宜？分子量呈窄分布的性能好，如何得到？关键在于催化剂和反应条件的选择。,*醇、酚类用环氧乙烷烷化,(乳化剂OP),*胺、酰胺用环氧乙烷烷化,高碳脂肪胺可在催化剂或无催化剂存在下与环氧乙烷作用,氨基烷化有时不要长聚，只引一个 CH,2,CH,2,OH ，此时要注意条件控制，采用酸催化，温度低一些，胺要过量，如：,90110,芳胺用环氧乙烷烷化，一般只需要引入 ，不能用碱催化，可在水存在下反应：,K,1,K,2,要制取一取代物，控制胺过量，温度低一些，6070。,要制取二取代物，控制环氧乙烷略大于理论量，温度105110。,如：,2.4 ：1,1 ：2.02,105110,0.2MPa,酰胺与环氧乙烷作用合成相应的聚醚，做表面活性剂。,11.5 缩合-还原烷化,胺类与醛、酮缩合生成席夫碱，再在还原剂作用下制得仲胺或叔胺：,常用的还原剂有：,这种烷化是有特色的，应用价值在于制叔胺，工业上很实用，如季铵盐型阳离子表面活性剂中间体的合成：,80,1 ：5.96.4 ：2.62.9,将胺溶于乙醇中，35下加甲酸，50加甲醛，回流反应即可。,Z,n,+,H,C,l,H,C,O,O,H,H,2,11.6 酰化剂与酰化反应历程,-NH,2,、-OH 酰化后转变为酰胺或酯类。,酰化剂：,酸：,酐：,酰氯：,其它：,反应过程：,反应历程：酰化与烷化类似，是亲电取代反应：,：,：,酰氯酐酸,被酰化物上官能团的供电性越强越易酰化：,11.7 羧酸酰化,羧酸反应活性差，价格便宜，多用在保护性酰化上，,多用HCOOH,CH,3,COOH,上述反应是可逆的，要使平衡右移，主要措施：,酸用量多,反应中将水蒸出,从反应历程看：酰化反应的难易与酰化剂的亲电性有关，亲电性越强越活泼：,由于羧基连在芳环上，且邻位有羟基，故2，3-酸反应活性低，需要加PCl,3,。,因为PCl,3,遇水分解，所以必需在无水系统中进行。,用羧酸进行永久性酰化的例子是色酚AS（冰染染料偶合组份）的合成：,130,3,3,用不同的芳胺进行反应可得到系列产品。,因反应中放出HCl，具有腐蚀性，生产上采用搪瓷设备。,11.8 用酸酐酰化,酸酐比较贵，但反应能力比酸强，而且反应不可逆，故某些难以酰化的化合物要用酸酐来酰化。,用酸酐酰化酸酐的用量少，比理论量稍过510%即可，乙酐在水中相对稳定，低温下水解较慢，因此可用水作反应介质。,羟基的酰化较难，所以要用酸酐，如阿斯匹林的制备：,6070,无催化,稍低温,浓,11.9 酰氯酰化,酰氯是反应活性最强的酰化剂，但价格很贵，对于用酸不能酰化的化合物，或引入长碳链酰基时只有用酰氯，因高碳酸酐不易得到，如香料苯乙酸对甲基苯酯的酰化：,+,90,+HCl,反应控制在无HCl放出即为终点。,用酰氯酰化时有HCl放出，须加缚酸剂:无机碱或有机碱(如吡啶)，缚酸剂的碱性不易过强，防止酰基和酰氯在强碱下水解。,90,吡啶,不易发生水解的酰氯可以一次性加碱（一般要分批加入）,+,水溶液,8085,11.10 用其它酰化剂酰化,（1）三聚氯氰,3ClCN,分子中与碳相连的三个氯都有酰化能力，可与-NH,2,-OH,-SH等反应，制得活性染料，水溶性荧光增白剂，表面活性剂，农药等。,三个氯都可参加反应，但反应活性有所不同，当一个氯被亲核试剂取代后，其余的活性明显下降，一般:,第一个Cl,05,第二个Cl,第三个Cl,4045,9095,控制不同反应条件，得到不同取代产物，荧光增白剂VBL的合成中，三个氯都被取代：,中间体DSD酸合成：,O,H,Cl,2,03,pH 56,30,，pH,67,2,85105,析出,（2）用光气酰化,光气是碳酸的酰氯，由于羰基的作用，两个氯都很活泼，光气毒性很强，使用时要注意安全。用光气酰化可得三类产物：,脲素衍生物RNHCONHR,氨基甲酸酯RNHCOOR,异氰酸酯 R-N=C=O,a.,b.,c.,a.,3040,pH 6.77.2,（猩红酸）,b.,250300,气相，短时间,1015,（西维因）,c.,35135,+2HCl,（TDI）,(3)用酯和二乙烯酮酰化,用乙酰乙酸乙酯酰化引入乙酰乙酰基，制得黄色冰染染料或颜料，性能很好。,酯的成本太高，用二乙烯酮替代，反应活性很高。,高温裂解,（乙烯酮）,二聚,020,11.11 酰基的水解,酰化反应引入的酰基，一个作用是永久性赋予化合物功能性；另一作用是暂时的，保护氨基的作用。这种保护性酰化，当完成使命后要水解复原，水解有两条途径，各有利弊：,酸性水解：产物稳定，对设备腐蚀严重；,碱性水解：设备腐蚀轻，但-NH,2,-OH易氧化,所以在选择水解介质时要作全面考虑，另一个考虑的因素是：各类酰化物在不同介质中水解反应的活性。,在酸性介质中,磺酰胺基在碱介质中稳定，在酸介质中容易水解。,稀碱,稀酸,