抗血小板治疗的进展与思考

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ACS,抗血小板治疗的进展与思考,2011-2012,年权威机构陆续更新,ACS,指南,2011-2012,ACS,指南更新,ACCF/AHA,ESC,中国,2011,年,8,月,UA/NSTEMI,指南,2011,年,2,月,UA/NSTEMI,指南,PCI,指南,CABG,指南,2012,年,UA/NSTEMI,指南,PCI,指南,提 要,ACS,抗血小板治疗的重要性,为什么指南如此密集修改？,氯吡格雷真的将被新型,P2Y12,拮抗剂替代吗？,ACS,应该常规应用,600mg,负荷剂量吗？,血小板功能检测能够指导临床吗？,2011 ESC NSTE-ACS,指南：重申抗血小板治疗的重要性,抗血小板药物,阿司匹林,噻吩吡啶类衍生物,GP IIb/IIIa,阻滞剂,急性冠脉综合征,(ACS),急性冠脉综合征,(ACS),是指冠脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全性血栓形成为病理基础的临床综合征。,ACS,作为一个连续的疾病谱，包括不稳定型心绞痛,(UA),、非,ST,段抬高型心肌梗死,(NSTEMI),、,ST,段抬高型心肌梗死,(STEMI),和猝死。,易损斑块,血栓形成,内膜增厚,动脉粥样,硬化形成,正常动脉,内皮功能不全,Pathophysiology of Acute Coronary Syndromes,Plaque Rupture,Platelet Aggregation,Occlusive Thrombus,MI,CK-MB,&=MITroponin,MicrovascularObstruction,Simoons ML,et al.,Lancet,1999;353:II-26.,阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生,Juul-Mller S,et al.,for the SAPAT Group.,Lancet 1992;340:14215,26,22,25,39,34,0,10,20,30,40,50,严重的血管性事件,发病率的降低（,%,）,致死性,MI,非致死性,MI,血管性死亡,所有原因所造成的死亡,脑卒中,ASA=75,毫克,N=2,035,抗血小板治疗药物的演变,氯吡格雷,噻氯匹定,阿司匹林,1988,年,FDA,批准用于临床的抗血小板药物,单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个,噻吩吡啶类,1991,年,FDA,批准,严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜,1998,年,FDA,批准,疗效、安全性被广泛证实,*,普拉格雷,*替卡雷洛,PCI,时机不断前移，需尽早尽快实现血小板抑制,时光匆匆，脚步匆匆,PCI,实施时机前移,GUSTO IV FRISC II RITA 3 TACTICS ISAR,30d 7d 72h 448h 2.5h,高危病人早期,(48h)CABG/PCI,病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：,一个不安全期,(a period of troubled water),。,术前采用,LMWH,作抗凝治疗,NSTE-ACS,病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁,NSTE-ACS,极高危病人即刻,(2.5h),行,PCI,治疗,ISAR-COOL,证明，即刻介入,(2.5h),优于延迟介入,(86h),其主要终点*分别为,5.9%,和,11.6%(p=0.04),；,*,主要终点：,30,天大面积非致死性,MI,或全因死亡的复合终点,JAMA.2003;290(12):1593-9,替格瑞洛,vs.,氯吡格雷：快速起效,ONSET/OFFSET,研究,使用,aspirin,的稳定,CAD,患者替：,180mg,起始,+90mg bid vs,氯：,600mg,起始,+75mg qd,IPA,初剂后,2,小时,(,负荷量,),(20 mol/L ADP,final,extent):,替格瑞洛,vs.,氯吡格雷：,88%vs 38%,p0.0001,Adapted from Gurbel PA,et al.,Circulation.2009;120:25772585.,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,分类,噻吩并吡啶,噻吩并吡啶,环戊基三唑嘧啶,可逆性,不可逆,不可逆,可逆,激活,前体药物，受代谢限制,前体药物，,不受代谢限制,活性药物,起效时间,2-4h,30min,30min,持续时间,3-10,天,5-10,天,3-4,天,大手术前停药,5,天,7,天,5,天,P2Y,12,受体抑制剂之比较,1,、,n engl j med 361,11;nejm.org september 10,2009,2,、,2011,欧洲心脏病学会非,ST,段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读,.,中国医学前沿杂志,.2011,，第,3,卷第,5,期,:97-99,替格瑞洛,普拉格雷,氯吡格雷,1,、,2,、,2011 ESC NSTE-ACS,指南,European Heart Journal Advance Access published August 26,2011,07,版指南之后新的大型抗血小板治疗研究发表,2007,年,11,月,NEJM,发表：,普拉格雷较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，但引发各种出血风险，包括大出血、致死性出血和颅内出血风险的升高，既往卒中,/TIA,史、体重,75,岁者无获益,2009,年,8,月,NEJM,发表：,替格瑞洛较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，总体大出血风险相当，但非,CABG,相关性出血风险明显升高，呼吸困难、室性心律失常和血肌酐、尿酸升高明显,2010,年,8,月,NEJM,和,Lancet,发表：,2x2,析因试验证明氯吡格雷加倍剂量与标准剂量组相比，显著降低,PCI,患者缺血性事件率、支架血栓形成率，不升高,TIMI,大出血、颅内出血和致死性出血风险，且加倍剂量氯吡格雷获益不受,ASA,剂量高低的交互影响,Wiviott SD et al NEJM 357:2001-2007.,Wallentin L et al.N ENGL J MED 2009;361:1045-1057,.,Mehta SR et al.N Engl J Med 2010;363:930-42.Mehta SR et al.,Mehta SR et al.Lancet 2010;376:1233-1243.,TRITON-TIMI 38,研究设计,主要终点,:CV,死亡,MI,卒中,次要终点：,CV,死亡,MI,卒中,因缺血事件再入院，,支架内血栓形成,(ARC,定义,),安全性终点,:TIMI,主要出血,危及生命的主要出血、,ACS(or UA/NSTEMI)&,计划行,PCI,的患者,双盲,氯吡咯雷,300 mg LD/75 mg MD,普拉格雷,60 mg LD/10 mg MD,中位治疗时间,-12,月,N=13,608,ASA,Wiviott SD et al.NEJM 2007;357:2001-2015,普拉格雷,vs,氯吡格雷：,RRR 27%,，死亡无减少，,CABG,相关出血增加,4,倍,普拉格雷对既往卒中患者无获益，未给高龄、低体重患者带来显著净获益,普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害（,HR=1.54,p=0.04).,对年龄,75,岁、体重,60kg,的患者，普拉格雷,l,治疗没有带来净获益。,危险比,Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007,Prasugrel,更优,氯吡格雷更优,合计,60 kg,60 kg,75,岁,75,岁,否,是,0.5,1,2,有卒中,/TIA,病史,年龄,体重,危险,(%),+54,-16,-1,-16,+3,-14,-13,P,int,=0.006,P,int,=0.18,P,i,nt,=0.36,75,岁,75,岁,60 kg,75,岁,75,岁,60 kg,60 kg,75,岁,75,岁,合计,60 kg,60 kg,75,岁,75,岁,*,全因死亡、,MI,、卒中和非,CABG,相关的,TIMI,严重出血的复合终点,真实世界观察性研究,:,老年、低体重或既往卒中,/TIA,史的,ACS,患者数量几乎是,TRITON,研究人群的,2,倍,1.Antman EM.Oral presentation at AHA 2007.Available at:www.timi.org.Accessed 17 December 2008;2.GRACE databases(19992007).Data on file.,TRITON-TIMI 38,研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于,TRITON-TIMI 38,研究中的出血风险。,年龄,75,或体重,60kg,既往卒中,/TIA,年龄,75,或体重,4U,新药出血与缺血平衡尚待进一步研究确证,替格瑞洛显著降低,CV,死亡、,MI,或卒中复合终点发生危险,16%,，但显著增高,非,CABG,相关大出血（,4.5%vs3.8%,P=0.03,），致死性颅内出血发生率（,0.1%vs0.01%,P=0.02,）,；,此外，替格瑞洛组因不良反应停药率显著增高（,7.4%vs,氯吡格雷,6.0%,P0.001,）,Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et.N Engl J Med 2009;361:1045-57.,随机化后（天）,0,60,120,180,240,300,360,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累,积复合终点发生率,(%),9.8,11.7,HR 0.84(95%CI 0.770.92),p=0.0003,氯吡格雷,替格瑞洛,高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用,并且更迅速抑制血小板聚集,103,名,NSTE ACS,患者随机接受,300,600 or 900 mg,氯吡格雷治疗,血小板聚集抑制率,(%),600mg,负荷剂量在服药,2,小时后即达到,300mg5,小时后的血小板抑制率,Montalescot G et al.ABION study.JACC 2006;48:931-8,5,m,mol/L ADP,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,6,*p0.05 vs 300 mg,300 mg,600 mg,900 mg,时间,(,小时,),*,*,*,*,*,*,Study Design,Flow and Compliance,PCI 17,232,(70%),No PCI 7,855(30%),No Sig.CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,Randomized to receive(2 X 2 factorial):,CLOPIDOGREL:,Double-dose,(600 mg then150 mg/d x 7d then 75 mg/d),vs,Standard dose,(300 mg then 75 mg),Efficacy Outcomes:CV Death,MI or stroke at day 30,Stent Thrombosis at day 30,Safety Outcomes:Bleeding(CURRENT defined Major/Severe and TIMI Major),Key Subgroup:PCI v No PCI,Clop in 1st 7d(median)7d 7 d 2 d 7d,Compliance:,25,087 ACS Patients(UA/NSTEMI 70.8%,STEMI 29.2%),Planned Early(24 h)Invasive