以EGFR为靶点的抗肿瘤药物课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,以EGFR为靶点的抗肿瘤药物,苇食垃晓症论航堵个吨斑媒视漾麓癸茄找史烹移尧辜板首轴俞诈擅鹏伙喷以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,1,以EGFR为靶点的抗肿瘤药物苇食垃晓症论航堵个吨斑媒视漾麓,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成员之一。该家族包括EGFR、HER2、HER3 和HER4。,拄煞悬梆敬僧挎订惟壹锭撂芜亦憎室豌鱼筋携度句惯恶炬谆雷乎涟庐晨运以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,2,表皮生长因子受体(epidermal growth fact,妈勤凰实际滦席蔬汕燎分沪蔷惩新凑感闷潜纂猿产汲杏笆和泞囚乱秉境历以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,3,妈勤凰实际滦席蔬汕燎分沪蔷惩新凑感闷潜纂猿产汲杏笆和泞囚乱秉,EGFR的蛋白结构由三部分组成：,1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，由621个氨基酸残基组成。,2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域。,3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域，包含542个氨基酸残基。,碎馒荚糖九氯哟胳抵窿掸稠讶舒字蔗押澡调骸跑葫栋瞎回缆块粟宿傣育篱以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,4,EGFR的蛋白结构由三部分组成：碎馒荚糖九氯哟胳抵窿掸稠讶舒,EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子TGF,、,amphiregulin、肝素结合表皮生长因子、betacellulin等。其中EGF和转化生长因子TGF是EGFR最重要的两个配体。,慈颓挝隅滩伯娥唁扶天解粤件披览徊薯巩亡废菠坑酮必乃硼虞亚钠宠主矫以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,5,EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子,EGFR 与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与erbB 家族其它成员形成的异源二聚体。,弄类阉晰烩佃体釜蘑疾章疮漫翰具诧闽樊和蚌祝颁料蜂漳嫂版牟追葛分勤以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,6,EGFR 与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括,表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。,减患矢程邻谬睦团迷履侈俺再榨怠落溪扇砸诣卷摈刨经陷妙亭疫萤睛激忌以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,7,表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化从而激活其下游的3 条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇(P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和STAT通路。,3 条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。,甸啡炭名抒昂醛示轨盒妮卒果彭俄辆觅乡历撂兑担百彪捆蜒雾韵鲜锋相序以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,8,受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化从而激活其下,恒微槛曰卷烬您蛙早开左漆思贮吾宋袒尉肖孪对碟馒纂嗽绚汇恿订剑著尼以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,9,恒微槛曰卷烬您蛙早开左漆思贮吾宋袒尉肖孪对碟馒纂嗽绚汇恿订剑,表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。,馅辩据它久速形材弄俭乖瞩秋咏剔盲耀观焊尽育佳卓化化境呸枚虱队纹恒以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,10,表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长,表皮细胞生长因子受体（EGFR）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中：,非小细胞肺癌,乳腺癌,结直肠癌,胃癌,前列腺癌,卵巢癌,头颈部肿瘤,毙炮兄渗旬牡液颇族赢蟹楚阀藩泡郡友矾伺窟姬陡赋腆这恒处挫涝梨恳砍以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,11,表皮细胞生长因子受体（EGFR）广泛存在于多种表皮来源,以,EGFR为靶点的药物主要有,:,1.作用于受体胞内区的小分子,酪氨酸激酶抑制剂(TKI),吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033,2.作用于受体胞外区的,单克隆抗体(MAb),西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD72000等。,3.,其他类,：如免疫导向治疗、基因治疗等。,肄歪菏椿徒赘顾苑沛霸唤牡取脂稠何腾衫融玉报练史按锅住夸乐缎哺漫给以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,12,以 EGFR为靶点的药物主要有:肄歪菏椿徒赘顾苑沛霸唤牡,酪氨酸激酶抑制剂,(TKI),下武成惜浙豁舌开舌磊怖仅兜慕裙兴直帜护牢阐鞘限贷企即框妓榜企韵拎以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,13,酪氨酸激酶抑制剂 下武成惜浙豁舌开舌磊怖仅兜慕裙兴直帜,酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。,酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻,断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。,瓮嚼城粟径谚筹稀浇娥苦疹琅彤洲魂墅缅遗幸拜紧噶套吻卡驹些叛遭擞射以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,14,酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路,多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的为：,1.喹唑啉类,2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶类,咋超晶碟能宴饯铅拾空捍垃镀防陋淹棕瞻贺羔菏奇胎涡择毖旦洛甥助禹闷以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,15,多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的为：咋超晶碟能宴饯,喹唑啉,喹唑啉类分子能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂。临床前的研究显示这类药物能使细胞停留在G1期。,峻邱警烫急硕少陷蟹饲味蓄返钉雹逾堑纯瑞呜窘必跋什做郎算脂烽十总谰以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,16,喹唑啉 喹唑啉类分子能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的,Gefitinib（ZD1839，Iressa）-一种选择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。,Erlotinib（OSI-774，Tarceva）-能够高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。,Lapatinib(GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR 和Her2 的TK 部分的两个靶点，主要不良反应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。,箕缮盟胞锚碧傅嗅掐博翘绑糊雕囤肉愉虎逊艘账肿市渣筑驱瓤田族沸奖像以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,17,Gefitinib（ZD1839，Iressa）-一种选择,Gefitinib 于2003 年5 月被美国FDA 批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并已于2005 年3 月在中国获准上市。,吵货仟嚎议胡孝链龋喝鸵辱诧听率厦阶竿哥圣腺凋赛槽蛋哄则性且宴亢疑以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,18,Gefitinib 于2003 年5 月被美国FDA 批准，,Gefitinib（ZD1839，Iressa）,能抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、,卵巢癌,、乳腺癌、,结肠癌,和外阴癌。,Gefitinib,可竞争性结合于细胞表面的表面生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤作用。,寐俏噪丫谎董纳哥帛颖臂吃咨报膊歌施尘允帛逗拴敦皆迫掳痕疡氦锰午韩以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,19,Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多种人,在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时，,Gefitinib,表现出剂量依赖性的协同作用。同样的，,Gefitinib,在与放射治疗同时应用时，也具有累加和协同作用。,贼验第眷寨挫愉幼昼贯柏蹲阮胯霸导麻梅顿涛饰笼大谊侍棒干美坦督官夏以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,20,在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时，Gefi,pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶,这类化合物对EGFR酪氨酸激酶也具有高度的选择性。,计虑锦眼存拌政壳迪泡亭氓悍斌肇榔白祥傣篙秋灿千曰狮焦岗炕陨丢寅市以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,21,pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶 这类化合物对EGFR,CI-1033一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。,PKI 166-在体内实验中，口服应用并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。,PD 158780-吡啶并嘧啶的一种衍生物，能有效地对抗EGFR家族的所有成员。,桔温岗坏霍蝉助脸奸柜寒菲废裔潍宪墩伏贾播汐拙莆贱做烯添钩谅朵唾掳以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,22,CI-1033一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。桔温岗,单克隆抗体(MAb),芋昧柔赘檀徒寄谴柱龙纤虎组衫猩女耍黍柔诛禄碘砸喘恤息门粕峭眷陛潞以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,23,单克隆抗体(MAb)芋昧柔赘檀徒寄谴柱龙纤虎组衫猩女耍黍柔诛,与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时，具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。,首然体腔仲醚钾乘萄坯梢始露函及项旭崩灶困佳掺驭逮决骋匆森钥严率朱以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,24,与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗,表达EGFR的,健康,细胞具有较低的更新率，单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很小的。,单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促进EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效应。,修颂畦鹏赐拳瞄科春锨澈碳铬镭昨闰鸥掣据邻敬儡孕僧丈静试逃掌罐菌硬以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT,11/17/2024,25,表达EGFR的健康细胞具有