抗帕金森病药-ppt课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十七章,治疗中枢神经退行性疾病药,第十七章,1,中枢退行性疾病,指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：,帕金森病（Parkinsons disease,PD),阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD),亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD),肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),中枢退行性疾病 指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性,2,第一节,抗帕金森病药,Antiparkinsonism Drugs,帕金森病（原发性）（parkinsonism)帕金森氏综合征（继发性）(Parkinsons syndrome),第一节抗帕金森病药Antiparkinsonism Dr,3,Muhammad Ali,the greatest,boxer who suffers from,parkinsonism,lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta.,Muhammad Ali,the greatest,4,Origin of Parkinson disease,James Parkinson(Britain):1817 年在Essay on the shaking Palsy,一书中第一次提出“震颤麻痹”。Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断.,为纪念James Parkinson遂以其名字命名为,Parkinson disease（PD）,Origin of Parkinson disease Ja,5,PD,四组征候群,静止性震颤(resting tremor),肌肉僵直(rigidity)：肌张力增强,运动困难、,面具脸,运动障碍(akinesia),姿势异常(postural,dysfunction),PD四组征,6,Pakinson disease,也称震颤麻痹,病变部位：黑质 纹状体,(,substantia nigra)(striatum,),病因：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍,二种神经,DA能神经,Ch能神经,黑质病变DA能功能,Ch能功能,Pakinson disease,也称震颤麻痹二种神经DA,7,DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：,黑质-纹状体束,，全脑的DA约80%集中于该处,DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全,8,Sketch map of PD,On,physiology state,Ach（+）,DA（-）,On PD state,DA（-）,Ach（+）,Sketch map of PDOn physiology,9,Medical Therapies of PD,DA+,药物,Ach,增强DA的功能,Ach,DA,药物,拮抗Ach的功能,DA+,药物,Ach,药物,联合用药,Medical Therapies of PDDA+药物,10,抗帕金森病药的,分类,1、中枢拟多巴胺类药:,左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭,2、中枢胆碱受体阻断药:,苯海索(安坦)、丙环定、布地品,抗帕金森病药的分类1、中枢拟多巴胺类药:左旋多巴、卡比多巴,11,拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药,左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质：,酪氨酸L-多巴DA,拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药,12,左旋多巴,levodopa,L-dopa,Pharmacokinetics,:,口服易吸收；分布在外周，,1%入中枢,；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大副作用,为增加进入中枢的L-dopa，可同时,服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴,左旋多巴,13,左旋多巴（levodopa，L-dopa）,治疗作用,多巴脱羧酶,多巴胺,L-dopa,Pharmacokinetics,外周,不良反应,L-dopa,口服,90%被外周MAO,（MAO-A）代谢,在肠壁内,多巴脱羧酶,多巴胺,在外周细胞,（胞浆）,10%进入循环、,外周组织,高香草酸，苦杏仁酸,极少量（1%）,进入中枢,脑内,左旋多巴（levodopa，L-dopa）治疗作用多巴脱羧酶,14,机制,本身无药理活性,进入脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能,机制本身无药理活性,15,PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE,1.治疗帕金森病,L-dopa 在脑内转化为 DA 后，增强 DA能神经功能,特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤,效果明显,问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗?,PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINI,16,2.肝昏迷,使意识从昏迷转为清醒，不能,改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”：,蛋白质代谢,产物,苯乙胺,酪胺,肝内氧化,正常,肝功,血中浓度,神经细胞内脱羧,苯乙醇胺、羟苯乙胺,代替NA,NA能,L-dopa,转化成NA,NA能N功能,2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能蛋白质代谢苯乙,17,不良反应,1.早期反应,（1）胃肠道反应,DA刺激胃肠道和CTZ的D2受体。,D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。,（2）心血管反应,体位性低血压(原因不明),心动过速或心律失常,不良反应,18,不良反应,2.长期反应,（1）运动过多症：,异常动作，手足、躯体、舌不自主运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗,（2）,症状波动：,服用35年后，4080出现症状波动：“开关反应”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；,（3）精神症状,：,1015出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。,不良反应2.长期反应,19,【药物相互作用】,1.禁止同时服用 Vit-B6,因Vit-B6,是,L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa，疗效、不良反应,2.不宜合用吩噻嗪类，利血平,因,吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L-dopa的作用,【药物相互作用】,20,3.可合用多潘立酮,因多潘立酮是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的不良反应,药物相互作用,药物相互作用,21,（二）,L-Dopa增效药,1.AADC抑制药：,卡比多巴,carbidopa,甲基多巴肼的左旋体，,外周脱羧酶抑制剂,，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与 L-dopa 伍用,减少其在外周脱羧，,增加进入CNS 的 L-dopa，,提高疗效、,减少副作用,（二）L-Dopa增效药,22,信尼麦（sinemet,心宁美）,左旋多巴,:,卡比多巴=10,:,1（100mg,:,10mg）,复方苄丝肼（美多巴，Madopar）,左旋多巴,:,苄丝肼=41（100mg25mg）,信尼麦（sinemet,心宁美）,23,联合用药主要优点,1、提高左旋多巴疗效（增效）,2、减少外周副作用,3、减少左旋多巴用量（7080%）,联合用药主要优点,24,MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解,2.MAO-B抑制剂（MAO-BI）,司来吉兰（selegiline）,Selegiline选择性抑制,MAO-B,抑制内/外源性神经毒性物质产生,减少DA神经元损害,加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用,3.,COMT抑制药,硝替卡朋：抑制COMT。,MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，,25,溴隐亭（bromocriptine）,DA2受体激动药,1.激动黑质-纹状体通路DA2R,2.激动结节漏斗部DA2受体：减少催乳素和生长激素释放。,（三）多巴胺受体激动剂,溴隐亭（bromocriptine）,26,临床应用:,1.治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象,2.闭经或乳溢,3.垂体瘤,4.肢端肥大症,临床应用:,27,（四）促DA释放药,2、抑制神经末梢对DA再摄取,3、对DA受体有一定的直接兴奋作用,4、有部分抗胆碱作用,1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA,金刚烷胺（amantadine),机制,（四）促DA释放药2、抑制神经末梢对DA再摄取3、对DA受体,28,作用,抗病毒,抗帕金森病，,疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。,见效快而持效短,与左旋多巴合用有协同作用。,作用抗病毒,29,不良反应,长期用药后，常见下肢皮肤出现,网状青斑,，可能是由儿茶酚胺释放引起外周血管收缩所致,每日剂量超过200ug，可致失眠、精神不安及运动失调等。,偶致惊厥，故癫痫患者禁用,不良反应长期用药后，常见下肢皮肤出现网状青斑，可能是由儿茶酚,30,中枢抗胆碱药,早期轻症PD患者,不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者,抗精神病药物引起的帕金森氏综合征,与复方多巴合用协同,Pharmacological effects,Clinical uses,苯海索（trihexyphenidyl),又称安坦，artane,中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中,Ach,作用,中枢抗胆碱药早期轻症PD患者Pharmacological,31,口服,L-dopa,司来吉兰,（-）,药物相互作用,1%极少量透,治疗作用,过血脑屏障,90%被外周MAO,（MAO-A）代谢,多巴胺,多巴脱羧酶,外周不良反应,DA受体,、,受体,-,多潘立酮,COMTMAO,MAO-BCOMT,10%进入血液、外周组织,-,卡比多巴,L-dopa,多巴脱羧酶,多巴胺,高香草酸,脑内,（+）,VitB6,口服L-dopa司来吉兰（-）药物相互作用1%极少量透治疗作,32,抗帕金森病药物效价,临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂,左旋多巴,溴隐亭,金刚烷胺,抗胆碱能药,抗帕金森病药物效价临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司,33,老年性痴呆,老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。,AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。,老年性痴呆 老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，,34,老年性痴呆,组织学变化特征：,老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积,解剖学基础：海马组织萎缩,功 能 基 础：胆碱能神经兴奋传递障碍；,AchR变性；,神经元数目减少。,治疗以改善症状为主：,胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药,改善脑微循环药、钙拮抗药,老年性痴呆 组织学变化特征：,35,胆碱酯酶抑制药,他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程112个月（注意肝毒性）。,多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药。,石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。,胆碱酯酶抑制药 他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制,36,脑代谢激活药,吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。,用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍,。,脑代谢激活药 吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰,37,改善微循环药物,甲磺酸双氢麦角碱：-