肾上腺皮质激素临床应用及注意事项

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,肾上腺皮质激素,临床应用及本卷须知,浙江大学医学院附属第二医院,呼 吸 内 科 刘 进,一、概 况,1.肾上腺皮质激素adrenal cortical hormone包括：,糖皮质激素glucocorticoids，GCs,盐皮质激素mineralocorticoid,雄激素androgen,2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关,根本结构,为甾核,糖皮质激素,盐皮质激素,二、GCs的作用机制,1.受体介导-蛋白合成依赖途径,GCs GRglucocorticoid receptor特异性结合 胞核内与糖皮质激素反响元件(glucocorticiod response elements，GRE的DNA受体位点相结合 调控GCs反响基因的转录抗炎基因、促炎基因 复制出相关特异性 mRNA 进入胞浆 抗炎因子和具有抗炎活性特殊蛋白质1-lipocortin、lipomodulin、macrocortin表达 和 促炎细胞因子合成 PLA2 释放 AA 炎性介质LTs、PGs、TXA2,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反响靶基因,X,细胞因子,诱导型一氧化氮合成酶,环氧酶2,(,COX-2),磷脂酶,A,2,NK,2,-,受体,内皮素-,1,脂皮素-,1,-,受体,内核酶,中性肽链内切酶,GCS,GCs的作用机制图续-1,诱导具有溶解功能的溶解基因产物；抑制生长所需的根本基因产物,GCs的作用机制续-2,GCs主要作用机制是：,GR介导的调控靶基因表达引起细胞功能改变。,2.非蛋白合成依赖途径,大剂量使用时,激活细胞内已合成的蛋白preformed protein,阻滞细胞膜钙通道 Ca2+内流 PLA2,直接的、非受体介导的细胞膜离子运动的作用,三、GCs 的生理作用,糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进,糖异生 血糖、糖耐量、肝糖原,蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢 血浆氨基酸浓度、,尿氮 负氮平衡,脂肪代谢：两面作用 脂肪分解和脂肪组织特殊分布,水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用排Ca2+、P3+、,Ca2+的重吸收,四、GCs 的药理作用,1.抗炎作用,感染,或非,感染,因素,激活,趋化因子,刺激,PMN 炎 症 介 质,急性,血管通透性增强,局部组织充血水肿,炎细胞侵润,单核巨噬,细胞系统,慢性,炎 症 介 质,胶原物质增多,纤维组织增生,组胺、TXs、LTs、,PGs、PAF、TNF-、,IL-1、4、13,NCF,LCF,ECF,TNF-、IL-16,IL-8、生长因子 ,阻断趋化,因子、阻,断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成抑制释放降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分,GCs 的药理作用续-1,2.免疫抑制作用,抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理,能力,抑制 T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子 MIF、,MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2的释放,抑制各种介质LTS、PGS、溶酶体酶及纤维蛋白溶酶原激活,物的释放，从而抑制炎症反响，减轻免疫-变态反响所致的损伤,可抑制抗体主要为IgG的合成或促进抗体的溶解,可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免,疫反响,3.抗毒素和抗休克作用,高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻,击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用,能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者特别是组,织溶酶对心肌抑制因子 MDF的形成有关，可防止由 MDF,所引起的心肌收缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循环障碍,减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原,的敏感性,有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏,有直接增加收缩力的作用,4.对某些细胞的雕亡作用,GCs 的药理作用续-2,1.严格掌握适应症,在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包括治前,病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的程度，其它疗,法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、时间和副作用的,危害性等,一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的迅速进展,或严重致残的疾病,2.防止产生副作用,皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关,成人强的松每日7.5mmg 很少引起副作用，如15mmg 其发,生率那么增多,一般用药2周产生副作用的时机那么很少，除非患者具有使用,激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血压、结核病等,五、GCs应用的一般原那么,O,CH,3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH,2,OH,20,21,甲基强的松龙,O,6,16,HO,OH,C=O,CH,2,OH,强的松龙,9,O,2,6,9,O,OH,C=O,CH,2,OH,强的松,O,9,HO,OH,C=O,CH,2,OH,地塞米松,CH,3,F,16,O,HO,OH,C=O,CH,2,OH,氢化,可的松,O,9,HO,OH,C=O,CH,2,OH,去炎松,OH,F,16,GCs应用的一般原那么续-1,3.,了解临床应用的 GCs 的药效学和药动学特点,常用 GCs 的结构特点,F,F,o,-7-,常用 GCs 药理学和药动学比较,GCs应用的一般原那么续-2,短效,中效,长效,外用,常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素甲泼尼龙,长效激素地塞米松,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,常用糖皮质激素对 HPA 抑制特性比较,4.个体化用药,个体对GCs代谢率的不同，其药效亦存在着个体差异，如甲状,腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率高，半衰期短，所需的剂,量亦增大；反之，肝肾功能不全者对激素代谢率低，半衰期长，,所需的剂量那么相对较小,抵抗GCs效应的二种机制,GCs应用的一般原那么续-3,GR 减少或缺乏,脂皮质素自身抗体产生,GCs应用的一般原那么续-4,5.正确评价糖皮质激素的疗效,GCs的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作用，往往给,病人和医生造成假象，因此不能仅依据患者的主观感觉作为判断,疗效的标准，必须结合临床、必要检查给予正确评价。,6.合理选药,有钠水潴留：强的松龙、甲强龙,有肝病：强的松龙、氢化可的松可的松和强的松在肝内分,别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全患,者只宜使用氢化可的松或泼尼松龙,合并脑水肿：DXM,间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙,1.每日投药法,一般炎症和变态反响性疾病，当病情明显活泼时，一旦决定使用,GCs，首先使用强的松 1 2mg/kg d-1，分 3 次投药,病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少剂量，如每日总量30mg，即,可改为每日一次顿服,如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量,当剂量减至接近能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用些,辅助性药物非类固醇抗炎药物用于结缔组织性疾病，色甘酸钠,用于支气管哮喘和雷公藤用于类风湿性关节炎等，往往可使激,素的减量更为顺利,地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也可对 HPA,产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗法,六、GCs的给药剂量和方法,2.隔日投药法,隔日投药法是指每 48 小时给予一剂中效GCs，使既能到达抑,制疾病的活动性，又能防止毒副作用的目的,隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水平正处,于顶峰，并通过负反响机制抑制 ACTH 分泌，故此时给予外,源性激素不至于对 ACTH 的正常分泌产生明显的影响。黄昏,内源性激素减少，同时患者血中外源性激素亦处于低值，从,而保证了体内 ACTH 的正常分泌和次晨内源性皮质激素的产,生，使患者在不服药当日仍保持正常的内分泌功能,隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg，在实,际临床应用中，一般掌握在 80100mg,增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最初每次,减少 510mg，当减至每日20mg时应每次减少 2.5mg，直至,不服药日完全停用为止,GCs的给药剂量和方法续-1,3.每周五日投药法,为了防止大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副作用，并能,使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许多变态反响性疾病多采,用每周 5日投药法,强的松的周剂量一般为 100 200mg 左右，日剂量 20 40mg，,周 1，2，3，5，6 服药；周 4、日停药,6 周为一疗程，每 6 周调整剂量一次，直至到达控制病的最低维,持剂量,如病情十分活泼，或疗效不满意，可在上述方案的根底上，每周,1 再加用地塞米松 10 20mg 静脉推注一次加强治疗，可使病症,迅速得到缓解；然后根据病情缓解的情况，逐渐减去并停用地塞,米松,GCs的给药剂量和方法续-2,4.给药剂量,小剂量,小剂量替代疗法：5mg,小剂量维持疗法：10mg,中剂量,短疗程或中程疗法：20 60mg 的治疗阶段 减量阶段 停药,长程疗法：2060mg 的治疗阶段 减量阶段 维持阶段 停药,例,强的松20mg tid 60mg qd 30mg qd,60mg qod 20mg qod 10mg qod,GCs的给药剂量和方法续-3,2w,每周减 5mg,12w,每周减 5mg,每周减 2.5mg,长期维持,每周减1mg,停药,5.冲击疗法,系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗,一般用甲基强的松龙 1000mg或氢化可的松 1000mg/d溶于,5葡萄糖液 250 ml中静脉滴注，连用35天，随之改为强的松每,日 60 100mg 口服，然后再根据病情逐步减量强的松 60mg,每天减少 10mg 停药,用于重症变态反响性疾病进行性风湿性疾病、急进型肾小球肾,炎、Goodpaster综合征等或器官移植急性排斥反响的患者,6.局部应用,吸入疗法：多用于呼吸系统疾病,皮肤、眼,腔隙,GCs的给药剂量和方法续-4,七、GCs不良反响及其并发症的防治,1.医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征,长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱,表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、,水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等,定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质,激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐,渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以,治疗,2.诱发和加重感染,目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预,防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生,较难发现，提高警惕,一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行,治疗，到达迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量,GCs不良反响及其并发症的防治续-1,3.消化道病症及溃疡病,可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等,偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔往,往不易被发现,尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松20mg/d 并超过,3 个月以上时，此并发症的时机明显增多,及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂等,4.心血管系统病症,主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起,定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐,还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和开展，并诱发冠,状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病,的发生，