氨基糖苷类及多粘菌素课件

第三十六章 氨基糖苷类及多粘菌素,35,章 复习,1,，半合成青霉素类药物的种类有哪些？,2,，请简述头孢菌素类药物的体外抗菌活性。,3,青霉素的主要不良反响是什么？如何预防？,4,，阿莫西林属于哪类药物？临床应用包括哪,些方面？,1,2,3,第一节 氨基糖苷类抗生素,一.根本结构氨基环醇,链霉胍,2-,脱氧链霉胺,放线菌胺,二,.,氨基糖苷类抗生素分类,第一节 氨基糖苷类抗生素,含链霉胍类,链霉素,含,-,脱氧链霉胺类,含放线菌胺的类,大观霉素,位、位被取代,新霉素等,位、位,被取代,天然,庆大霉素等,半合成,阿米卡星等,第一节 氨基糖苷类抗生素,抗菌作用机制,2.,干扰细菌蛋白质合成：起始阶段,肽连延长阶段,终止阶段,三,.,氨基糖苷类抗生素共性,1.,增加细菌细胞膜通透性；,G,M,M,G,M,G,M,G,M,G,M,G,M,G,M,G,PBP,S,S,S,P,P,P,P,PBP,b,-,ase,脂多糖,脂质双层,外膜,脂蛋白,粘肽层,1-2,层,细胞壁,胞浆膜,胞浆膜外间隙,革兰氏阴性细菌,氨基糖苷类药物,胞内物质外漏,被动扩散,氧依赖性主动转运,第一节 氨基糖苷类抗生素,30,50,30,50,30,50,30,50,1,4,2,mRNA,氨基糖苷类药物干扰菌体蛋白质合成示意图,3,第一节 氨基糖苷类抗生素,抗菌谱,对需氧G-杆菌大肠杆菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等有高度抗菌活性；,对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌、分枝杆菌有抗菌作用；,对流感杆菌、肺炎支原体中度敏感临床疗效不显著；,对G+球菌除金葡菌包括耐青霉素菌株敏感，其余作用弱；,对G-球菌作用较差；,对厌氧菌无效；,局部药物链霉素、卡那霉素等对结核杆菌也有效。,第一节 氨基糖苷类抗生素,作用特点,1.氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌药，抗菌谱广；,2.杀菌速率和杀菌时程有药物浓度依赖性；,3.在厌氧环境及酸性环境中抗菌活性下降；,4.药物在碱性环境中抗菌活性可以增强几倍至几十倍；,5.有较长的PAE有药物浓度依赖性；,6.有FEE；,7.与-内酰胺类抗生素、万古霉素合用，可取得协同作用。,第一节 氨基糖苷类抗生素,临床应用,需氧,G,-,杆菌所致的全身感染,联合用药治疗,G,+,引起的感染,结核杆菌和非典型分枝杆菌引起的感染,链霉素,阿米卡星,第一节 氨基糖苷类抗生素,口服或直肠给药均不吸收，常用给药方法肌肉注射；,药物与血浆蛋白结合率除链霉素35%，大多低于10%。,主要分布在细胞外液，组织及分泌液中浓度很低，肾皮质及内耳淋巴液中浓度很高，可透过胎盘屏障，积聚在胎儿血浆和羊水中；,一般情况下很难进入腹膜腔、胸膜腔、关节腔及脑脊液，炎症情况下渗透性可增加，脑脊液中浓度可达血药浓度的20%；,90%的药物以原形经肾小球滤过排出。,体内过程,第一节 氨基糖苷类抗生素,第一节 氨基糖苷类抗生素,不良反响,1.,耳毒性,前庭功能损害,平衡,耳蜗神经损害,听觉,2.,肾毒性,3.,神经肌肉阻断作用,4.,其它作用,对视神经的毒副作用,扩大盲点,变态反响,第一节 氨基糖苷类抗生素,耐药机制,膜通透性改变，药物渗入量减少；,主动外排系统加强；,靶位结构改变，药物与,30,亚基亲和力下降；,钝化酶的产生,AAC,：,乙酰化酶,AAD,：,腺苷酰化酶,APH,：,磷酸化酶,磷酸化,核苷化,核苷化,乙酰化,NH,H,2,N,HN,NH,2,OH,OH,HO,H,N,HO-CH,2,HO,HO,NH-CH,3,HC=O,H,3,C,HO,O,O,O,N,H,O,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,链霉胍类：链霉素,4,核糖,氨基糖,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,链霉素作用特点：,1.,细菌对链霉素极易产生耐药性；,2.同类药之间有单向交叉耐药性,链霉素 卡那霉素 阿米卡星 小诺霉素；,3.对G+有效但不及青霉素G，对G-杆菌有较好的PAE；,4.治疗鼠疫、土拉菌病作为首选；,5.对结核杆菌有较强的抗菌作用；,6.不良反响中最易出现的是变态反响，最常见的是耳毒性，其次是神经肌肉阻滞，肾毒性少见。,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,临床应用,1.鼠疫与野兔热病streptomycin+四环素；,2.布氏杆菌病 streptomycin+四环素；,3.感染性心内膜炎streptomycin+PG,耐药菌改用庆大或妥布霉素：,4.结核病streptomycin 合用异烟肼等抗TB药。,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,含,2-,脱氧链霉胺的氨基糖苷类,两类含,2-,脱氧链霉胺的氨基糖苷类结构图,4,5,位被取代,4,6,位被取代,两类抗生素糖基上的氨基、羟基和甲基取代不同,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,4,、,5,位被取代的含,2-,脱氧,链霉胺的氨基糖甙类,R,1,R,2,R,3,NH2,OH,OH,OH,H,H,NH2,OH,核糖霉素,利维霉素,巴龙霉素,新霉素,B,H,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,4,，,6,位被取代的含,2-,脱氧,链霉胺的氨基糖甙类,天然产物,庆大霉素,西索米星,R1,R2,OH,OH,卡那霉素,A,NH2,OH,HN2,H,卡那霉素,B,妥布霉素,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,半合成衍生物,丁胺卡那霉素,(,阿米卡星,),奈替米星,H,2,N,o,OH,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,名称,金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,铜绿假单胞菌,吲哚阳性变性杆菌,(ug/ml),局部氨基糖苷类抗生素的MIC,新霉素,0.5 2,5 5,30 4,链霉素,1 1 20 4,庆大霉素,0.2 0.2,1.5 0.4,1.5,妥布霉素,0.2 0.4 0.4 0.8,阿米卡星,0.4,3 2 3 1.5,3,奈替米星,0.1,0.8 0.2 0.2 0.2,12,*,*,链霉素抗结核杆菌,MIC,：,0.5,(ug/ml),大观霉素的体外活性,MIC,(ug/ml,）,化脓性葡萄球菌,肺炎球菌,淋球菌,大肠杆菌,6,12,8,12,含放线菌胺的氨基糖苷类,大观霉素,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,特点,:,对淋球菌有高度活性。,应用,:,对青霉素、四环素耐药或过敏的无并发症淋病。,第三节 多粘菌素Polymyxins),6-M0,DAB,Thr,DAB,DAB,DAB,X,Thr,DAB,DAB,L-Leu,6-M0=甲基辛酸,DAB=2，4-二氨基丁酸,Thr=苏氨酸,Leu=亮氨酸,=肽键CO-NH,多粘菌素BX=D-苯丙氨酸,多粘菌素EX=D-亮氨酸,作用机制,带正电荷的游离氨基酸，能与G-菌膜上带负电荷的PO43-结合；亲脂链直接插入膜内脂肪链中，使膜外表积扩大，通透性增加，导致菌体内有效成分外漏，细菌死亡。,影响核质和核糖体功能。,第三节 多粘菌素Polymyxins),作用特点,抗菌谱窄，对繁殖期和静止期细菌都有效；,对,G,-,杆菌有强大杀菌作用，对铜绿假单孢菌作用强；,对,G,+,菌、,G,-,球菌、变形杆菌、脆弱杆菌、沙雷菌属不敏感；,有严重肾毒性及神经系统毒性；,与酸化尿液的药物合用，以增强抗菌活性；,不易耐药，同类药物之间存在交叉耐药性。,第三节 多粘菌素Polymyxins),第三节 多粘菌素Polymyxins),临床应用,1，铜绿假单胞菌感染,2，耐药G-杆感染,3，局部应用,polymyxin E多以口服给药口服不吸收，主要治疗大肠杆菌性肠炎及对其他药物耐药的菌痢。,去除各种创面的铜绿假单胞菌。,再见,