糖尿病的临床用药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病的临床用药,天津医科大学基础医学院,药理教研室,糖尿病,（,diabetes mellitus),是一组由于胰岛素分泌缺陷和,/,或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。,胰岛素及口服降血糖药,胰岛,素,胰岛素的药理作用,胰岛素的临床应用,口服降血糖药,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的,1%,2%,。,胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有,A,和,B,细胞。,A,细胞占胰岛细胞总数的,25%,，分泌胰高血糖素；,B,细胞约占胰岛细胞总数的,60%,，分泌胰岛素。,D,细胞数量较少，分泌生长抑素。,胰岛素（,insulin,）,胰岛素是一种酸性蛋白质，分子量,56KD,，含,51,个氨基酸，组成,A,和,B,二条多肽链，中间有两个二硫键,60,年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的,胰岛素分子,，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。,胰岛素（,insulin,）,po,无效，须注射给药，一般皮下注射,主要在肝肾被水解灭活,有中、长效制剂,(,均为混悬液,),，不能,iv(,作用时间见表,),体内过程,体内过程,胰岛素在生物学上的作用主要有,糖代谢,脂肪代谢,蛋白质代谢,其他,药理作用,糖代谢,胰岛素能促进全身各个组织，尤其能加速肝细胞和肌细胞摄取葡萄糖，并促进它们对葡萄糖的储存和利用。胰岛素使血糖,来源减少，而去路,增加,从而降低血糖浓度。,加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上的葡萄糖载体（,Glut-4,）转运葡萄糖入细胞内。,促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解,促进肝、肌肉等器官的糖原合成,促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸,抑制糖异生,药理作用,糖代谢,胰岛素缺乏时，血中葡萄糖不能被细胞储存和利用，因而血糖浓度升高，如超过肾糖阈（,180mg/100ml,）,时，从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。,脂肪代谢,胰岛素可以,促进肝细胞合成脂肪酸,，运送到脂肪细胞贮存。此外，胰岛素还能,抑制脂肪分解,。,胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。,蛋白质代谢,胰岛素对于蛋白质代谢也非常重要。它促进氨基酸进入细胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成。它还能抑制蛋白质分解,其他,促进细胞生长,-Insulin,作用于,Insulin,样生长因子,-1,受体,(IGE-1R)+,细胞生长,心率，,心肌收缩力，肾血流,促进,K,+,内流，细胞内,K,+,浓度。,Insulin,与其,R,结合而起作用,受体组成：,一种糖蛋白，,2,个,a-,亚单位,2,个,b-,亚单位,2,个,a-,亚单位：,13KD,，,在胞外，含,Insulin,结合部位,2,个,b-,亚单位：,90KD,，,为跨膜蛋白，胞内部分内含酪氨酸蛋白激酶,(TPK),亚单位之间通过,-S-S-,键连接,作用机制,胰岛素信号转导示意图,糖尿病,胰岛素的替代疗法是治疗糖尿病的最合理措施。目前主要用于：,胰岛素依赖型（,I,型）糖尿病人,重度非胰岛素依赖型（,II,型）糖尿病人,轻、中度糖尿病人并发热、感染、甲状腺功能亢进、消耗性疾病，或者分娩、手术、创伤等情况时,发生酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷时,临床应用,细胞内缺钾,将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为,GIK,）可促进钾内流，又可减少缺血心肌中的游离脂肪酸，可防治心肌梗塞时的心律失常，增加心肌收缩力。,与,ATP,及辅酶,A,组成能量合剂,，用于急慢性肝炎、肝硬化、肾炎、心衰等病人的辅助治疗。,临床应用,过敏反应：,牛,Insulin,多见，产生,IgE,抗体所致,一般：轻微、短暂；偶见过敏性休克,处理：改用猪,Insulin,低血糖症,多为胰岛素过量、未按时按量进餐、或运动过多等诱因所引起。,轻：摄食或饮糖水；明显：,50,GS,，,20,40 ml iv,皮下注射部位红肿、硬结、皮下脂肪萎缩,不良反应,胰岛素抵抗：,即胰岛素耐受性，由于体内拮抗胰岛素物质增多、体内生成胰岛素抗体、胰岛素受体数目和亲和力减少等原因引起，此时应加大胰岛素剂量才能维持应有的降血糖效应。,急性：常因并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致，故应针对性处理不同诱因，并在短时间增加胰岛素用量。,不良反应,胰岛素抵抗,慢性耐受性,原因复杂,体内生成了胰岛素抗体,体内拮抗胰岛素物质增多,胰岛素受体的数目和亲和力减少,靶细胞膜上的葡萄糖转运系统失常,应对原则,选用抗原性小的制剂,避免间断使用胰岛素,避免高胰岛素血症和血糖波动,可能时换用不同种属动物制剂所得的胰岛素或人胰岛素,制剂选择,急症,(,酮症酸中毒、糖尿病昏迷,),、严重感染或大手术前后用短效,Insulin,需用,Insulin,的一般糖尿病病人先用短效,Insulin,，,剂量试定后改中效或长效,Insulin,药物相互作用,噻嗪、速尿可抑制内源性胰岛素的分泌,糖皮质激素、肾上腺素、,受体激动剂能升高血糖，拮抗胰岛素的作用,受体阻断剂能阻断低血糖时的代偿性血糖升高反应，有造成严重低血糖的危险，最好不与胰岛素合用,保泰松可增强胰岛素的作用,大量饮酒会导致应用胰岛素的病人出现严重的低血糖，甚至死亡,磺酰脲类,双胍类,口服降血糖药,第二节 口服降糖药,一代 二代,磺酰脲类,体内过程,药理作用,降血糖作用,-,直接作用于胰岛,B,细胞，刺激内源性胰岛素的释放。,-,可降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效。,抗利尿作用,促进抗利尿激素分泌，不降低肾小球滤过率,影响凝血功能,改善血小板功能，防止血小板聚集，改善微循环。,临床应用,治疗糖尿病,有一定胰岛功能,的非,Insulin,依赖型糖尿病且单用饮食未能控制者,对,Insulin,耐受者,治疗尿崩症,氯磺丙脲,不良反应,发生率：第一代药（,3,6%,）,第二代药（,2,4%,）,低血糖：,较,Insulin,少见，氯磺丙脲与格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、肾功能不全者易发生,胃肠反应：,恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，发生率达,30%,不良反应,大剂量氯磺丙脲,可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调、郁积性黄疸及肝脏损害，需定期检查肝功能。,皮疹、对光过敏,粒细胞、血小板、溶血性贫血等，应定期检查血象。,药物相互作用,SU,与血浆蛋白结合量,保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等,SU,在肝脏的代谢,磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素,SU,从肾脏排泄：,水杨酸盐、丙磺舒、别嘌呤醇、保泰松、磺胺类,拮抗,SU,降糖作用：,糖皮质激素、高血糖素、普萘洛尔、甲状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药,药物相互作用,双胍类,化学结构,本类药的基本结构是双胍。临床应用的有苯乙福明（,phenformin,降糖灵），,R1,为苯乙基，,R2,为,H,。,甲福明（,metformin,二甲双胍），,R1,和,R2,均为甲基,糖尿病人用此药后血糖可明显降低，但正常人用后，作用不明显。其作用机理是,促进组织对葡萄糖的摄取,增加肌肉组织中糖的无氧分解,减少葡萄糖在肠道的吸收,减少肝葡萄糖的生成,改善胰岛素与其受体的结合，增强胰岛素的作用,拮抗胰高血糖素等的作用。,药理作用,临床应用,不良反应,严重的不良反应是,乳酸性酸血症,，甚至发生酮尿，降糖灵的此一反应发生率高达,50%,，发生后死亡率也较高。,用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是肥胖病人（可降低甘油三酯和胆固醇）。,不刺激胰岛素分泌，通过增加靶组织对胰岛素的敏感性而起效的新型口服降糖药。,不导致低血糖，有降血脂及胆固醇的作用。,罗格列酮（文迪雅）、环格列酮、吡格列酮等。,胰岛素增敏药,药理作用与临床应用,降血糖作用,改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症，增加组织对胰岛素的敏感性。,纠正脂肪代谢紊乱,降低血浆游离脂肪酸、甘油三酯，增加,HDL,及,LDL,。,药理作用与临床应用,改善高血压,收缩压,舒张压,防治血管并发症,抗动脉粥样硬化，减少心血管死亡率；,减轻肾小球的病变，延缓蛋白尿的发生。,竞争性和可逆性抑制小肠壁细胞,-,葡萄糖苷酶的活性,，延缓碳水化合物的降解和在消化道的吸收速度，而降低,餐后血糖,。,不增加胰岛素分泌,降血糖作用较弱，适用于轻、中度型糖尿病病人。,阿卡波糖、米格列醇等。,葡萄糖苷酶抑制药,瑞格列奈（诺和龙）、纳格列奈餐时血糖调节剂,直接作用于胰岛,B,细胞，刺激餐后胰岛素释放。,其作用强度依赖于血糖浓度，当血糖浓度下降，其作用减弱。,其他降血糖药,