抗磷脂抗体综合征

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗磷脂抗体综合征,已完成的研究,抗磷脂综合征,(APS):,反复动脉、静脉血栓,习惯性流产,血小板减少,抗磷脂抗体,(aPL),a.,抗心磷脂抗体,(aCL),b.,狼疮抗凝物,(LAC),历史回顾,Hughes,等（,1983,）报道,BFP-STS,、,LA,与,APS,临床表现相关，建立了,ELISA,方法检测,aPL,1955,年发现 狼疮抗凝物（,LA),1952,年发现梅毒血清学试验,假阳性,（,BFP-STS,）,1987,年正式命名,APS,1906,年发现心磷脂,1990,年发现,2-GP,目前发现多种与磷脂,结合的血浆蛋白,带负电、两性、中性等,多种磷脂,1986,年一度被称为,抗心磷脂抗体综合征,抗磷脂抗体概念的演变,1952,年发现梅毒血清学试验假阳性,1955,年发现狼疮抗凝物（,LA),心磷脂,(1983 Harris),1990,年,B,2,糖蛋白,-1,凝血酶原,/,凝血酶,蛋白,C,蛋白,S,和,Thrombomodulin,其他血浆凝血因子,可能的发病机制,aPL,对,EC,的影响,aPL,促进凝血,临床表现,APS,的血栓临床表现,累及血管 临床表现,静脉,肢体 深静脉血栓,;,血栓性静脉炎,脑 中枢静脉窦血栓,肝脏,大静脉,Budd-Chaiaris,综合证,小静脉 肝肿大,;,酶升高,肾脏 肾静脉血栓,肾上腺 中央静脉血栓,;,出血,;,梗死,Addisons,病,;,肾上腺机能减退,肺 肺血管栓塞,;,毛细血管炎,;,肺出血,;,肺高压,大静脉 上,/,下腔静脉综合征,皮肤 网状青紫,;,皮下结节,眼 视网膜静脉血栓,动脉,肢体 缺血,;,坏疽,脑,大血管 中风,;,短暂性脑缺血发作,;Sneddons,综合征,小血管 急性缺血性脑病,;,多发性脑梗塞性痴呆,心脏,大血管 心肌梗塞,;,静脉搭桥术后再梗塞,小血管,急性 循环衰竭,;,心脏停搏,慢性 心肌肥厚,;,心律失常,;,心动过缓,肾脏,大血管 肾动脉血栓,;,肾梗塞,小血管 肾血栓性微血管病,肝脏 肝梗塞,主动脉,主动脉弓 主动脉弓综合征,腹主动脉 跛行,皮肤 指端坏疽,;,慢性下肢溃疡,;,类血管炎样斑,眼 视网膜动脉和小动脉血栓,14,14,研究内容,C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓,研究结果,免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。,图,2,补体片段,C4d,肾小球沉积的光镜下表现,400,A,：肾小球无,C4d,沉积；,B,：轻度到中度肾小球,C4d,沉积；,C,：重度肾小球,C4d,沉积,15,研究内容,抗,2GPI,抗体阳性,N=20(%),抗,2GPI,抗体阴性,N=135(%),P,值,肾小球,C4d,沉积,无,C4d,沉积,2(10),26(19.3),0.488,轻到中度,C4d,沉积,10(50),83(61.5),0.328,重度,C4d,沉积,8(40),26(19.2),0.036,肾小球微血栓,0.001,有,9(45),19(14.1),无,11(55),116(85.9),LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗2GPI抗体,15,Shen Y,Yang CD,et al.Lupus,2010,实验室诊断,aCL,LA,Anti-b2GP1,Ab to Thrombin/PT,Plasmin,t-PA,Protein C.,APS,的分类,原发性抗磷脂抗体综合征（,PAPS),继发性抗磷脂抗体综合征（,SAPS),恶性抗磷脂综合征（）,原发性,APS,的分类标准,（,Asherson,1988,年）,临床,静脉血栓,动脉血栓,习惯性流产,血小板减少,实验室,IgG-aCL,（中、高水平）,IgM-aCL (,中、高水平）,狼疮抗凝物,(LA),阳性,确诊条件,1,、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,2,、,aPL2,次阳性，时间间隔,3,月,3,、随访,5,年以上，排除继发于,SLE,或其他自身免疫病,APS,的分类标准,（,1999,年,Sapporo,-international Walson et al,）,临床标准,血管栓塞,1),任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓,1,次,2,）由影像,/,多普勒,/,组织病理证实的血栓形成（浅表,V,血栓除外）,3,）组织病理证实,-,血栓形成的血管无明显的炎症改变,异常妊娠,1),1,次无法解释的形态学正常（,B,超,/,胎儿直接检验）的胎儿在妊娠,10,周以后死亡，,2,）,34,周由于严重的先兆子痫,/,胎盘功能不全而发生,1,次的早产（胎儿形态正常）,3,）,3,次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因,实验室检查,1,）,IgG-aCL/IgM-aCL,（中、高水平）,2,次，时间间隔,6,周；,Beta2-GP1,依赖的,aCL,阳性,2,）,LA,阳性,狼疮抗凝物,(LA),阳性,2,次，时间间隔,6,周,确诊条件,1,、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,问题,老年人群常有血栓和,aCL,阳性,-,诊断标准的特异性较差,APS,的患者可能存在其他遗传和获得性的引起血栓的因素,仅有,anti-b2GP1,抗体阳性而,aCL,阴性的患者如何诊断,?,Yang etal.Rheumatology Int 1998.,APS,的分类标准（,Sapporo,修正标准）,（,2006,年,Sydney,-11,th,international APS,）,临床标准,血管栓塞,任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓,1,次；由影像,/,多普勒,/,组织病理证实的血栓形成（浅表,V,血栓除外）；组织病理证实,-,血栓形成的血管无明显的炎症改变,异常妊娠,a),1,次无法解释的形态学正常（,B,超,/,胎儿直接检验）的胎儿在妊娠,10,周以后死亡，,b,）,34,周由于严重的先兆子痫,/,胎盘功能不全而发生,1,次的早产（胎儿 相态正常）,c,）,3,次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因,实验室检查,1,）,IgG-aCL/IgM-aCL,（中、高水平,40GP/MP,）,2,次，时间间隔,6,周；,2,）,LA,阳性,狼疮抗凝物,(LA),阳性,2,次，时间间隔,6,周,;3),IgG/IgM,类,anti-Beta2-GP1(+),确诊条件,1,、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,标准的附注,诊断时要避免,aPL,阳性与临床表现间的时间少于,12,周或大于,5,年,有关血栓的定义：注明,(a),存在,(b),不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素,如有以下因素应标明：男,55,；女,65,；高血压；糖尿病；高,LDL,；低,HDL,；吸烟；,BMI30;,微量白蛋白尿；,GFR1,实验标准；,IIa:LA;IIb:ACL,；,IIc,：,anti-beta2-GP1,Sydney,-11,th,international APS,的有一些观点,建议不用,Secondary APS.,因多数的,II,O,APS,为继发于,SLE/LLD,。,Coexistence with SLE/other disease,Probable APS:1,）,aPL,（,+,）无诊断标准上的临床表现,2,）有临床表现但无标准上的,aPL(+),其他种,aPL(+),问题,1-APS,是独立的疾病？,APS,绝大多数是继发于,SLE,，许多原发性,APS,在以后出现,SLE,的表现,我们,115,例,APS,的分析，,83.5%-SLE,13.5%,为原发（其中今年又有,3,例符合,SLE,）,APS,为,SLE,的,forerunner?,Primary antiphospholipid syndrome as the forerunner of systemic lupus erythematosus Lupus 2007;16,；,324-328,Sydney,-11,th,international APS,的有一些观点,原发和继发,APS,在,APS,方面的表现上无明显区别,建议不用,Secondary APS.,因多数的,II,O,APS,为继发于,SLE/LLD,。,Coexistence with SLE/other disease,问题,2-,非,APS,分类标准的症状？,尽管没被列入分类标准，有以下情况应考虑,APS,可能：,心脏瓣膜病网状青斑血小板减少肾脏病神经精神症状,问题,3-,针对凝血相关因子的抗体的意义？,aCL,、,B2GP1,抗体均未较合理的解释,Ab-,血栓的机制,针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实,-Ab,可以诱发血栓,Yang CD,et al.J Immunol 2004.165;243-258,Chen XX,Yang CD et at.J Immunol 2007,178,Wen Ao,Cheng-de Yang et al,Rheumatol Int.2010,13;,）,CAPS,的分类标准,Asherson,，,Lupus,(2003)12,530,534.,1),累及,3,个或以上的器官,/,组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升,50%,或,BP180/100mmHg,或尿,Pro0.5g/24h,）,2),同时或一周内相继出现,3),至少有,1,个器官,/,组织的小血管阻塞的组织病理依据,4)aPL,阳性的实验室依据（标准同,APS,的标准）,确诊的,CAPS,:,符合,4,条,可能的,CAPS,:,1)4,条，除了累及器官为,2,个,2)4,条，除了实验室检查的,aPL,（）次间隔,1W,但在,1,月内,CAPS,发生,前,-,血栓累及的部位,CAPS,血栓累及的部位,Peripheral thrombosis,34%,Cerebral 60%,Cardiac 52%,Pulmonary 66%,Abdominal 86%,Skin 47%,Other manifestations 25%,可能的诱发因素,治疗思路,分析,1996,2009,年在上海仁济医院收集的,174,例,APS,患者的临床表现和实验室检查特点。,欧洲,13,个国家,20,个研究中心入组的,1000,例,APS,患者进行比较,（,ARTHRITIS&RHEUMATISM,，,2002,，,10191027,；,Lupus,，,2009,，,889893,）,本组,SAPS,男,/,女比为,1/10.9,，,PAPS,中男,/,女比为,1/1.8,；,以,SAPS,为主,欧洲组,SAPS,男,/,女比为,1/8.6,，,PAPS,中男,/,女比为,1/3.5,；,以,PAPS,为主,。,一般情况,地区,例,性 别,类 型,年 龄,APS,病程,数,男 女 男,/,女,PAPS SAPS,（岁）,（月）,中国,欧洲,174,1000,23 151,（,1/6.6,）,180 820,（,1/5,）,31(17.8)143(82.2),530(53.0)470(47.0),42,13,42,14,80,74,92,75,143,例,SAPS,合并其他自身免疫病情况,例 数,（）,单纯系统性红斑狼疮,126,（,72.4,）,系统性红斑狼疮合并干燥综合征,10,（,5.7,）,系统性红斑狼疮合并类风湿关节炎,1,（,0.6,）,系统性红斑狼疮合并强直性脊柱炎,1,（,0.6,）,干燥综合征,2,（,1.1,）,类风湿关节炎,2,（,1.1,）,银屑病关节炎,1,（,0.6,）,系统性红斑狼疮继发,APS138,例，占全组,APS,的,79.3%,恶性抗磷脂综合征,7,例，占全组,APS,的,4.0%,血管栓塞,141,例,APS,患者的,血栓发生部位,血栓事件 例数 发生率（,%,）,下肢