固体分散体制备技术-姜同英

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,姜同英,沈阳药科大学,E-mail:,第十六章：制剂新技术,第一节：固体分散体制备技术,主要内容,一、概述,二、固体分散体载体材料,三、固体分散体的类型,四、固体分散体的制备方法,五、固体分散体的速释缓释原理,六、固体分散体的验证,七、小结,2,/31,BCS,溶解性,透过性,I,高,高,II,低,高,III,高,低,IV,低,低,Gordon L.Amidon,Ph.D.,Charles R.Walgreen Jr.Professor of Pharmacy,and Professor of Pharmaceutical Sciences,M.A.,Mathematics,University of MichiganPh.D.,Pharmaceutical Chemistry,University of Michigan,B,iopharmaceutics,C,lassification,S,ystem,生物药剂学分类系统,3,/31,溶解障碍,透膜障碍,小肠上皮细胞,难溶性药物,BCS,II,BCS,IV,在筛选出的创新药物中，其中大约,40%,的化合物是水难溶性药物。,4,/31,前体药物,包合物,磷脂复合物,固体分散体,微粒给药系统,提高,BCS II,类难溶性药物的口服吸收方法,5,/31,什么是固体分散体？,固体分散体（,solid dispersion,、,SD,）系指药,物以,分子,、,胶体,、,微晶,或,无定形,等状态高度分散在,某一固体载体材料中所形成的分散体系。,一、概述,6,/31,1,改变释药速度或控制释药,增加,难溶性药物的溶解度和溶出速率,速释制剂,；,延缓或控制药物释放,缓释制剂；,控制药物于小肠释放,肠溶制剂；,降低,药物,毒副作用,例：将具有光敏毒性的二氟尼柳制成二氟尼柳,-,Eudragit,RS100,固体分散体，大大降低了药物对细胞膜的光敏毒性,。,2,利用,载体的包蔽作用,，增加稳定性,-,可,延缓药物的水解和氧化,；,3,掩盖,药物的不良嗅味和刺激性,；,4,使,液体药物固体化等。,固体分散体制备技术的优势：,7,/31,1,药物的物理稳定性差,-,分散,状态,稳定性,；,2,储存温度过高，湿度过大、久贮等都会使分散体系的溶出率降低，产生,老化现象,。,3,工业化生产困难。加热，冷却，吸潮，粘软等工艺问题,劣势,固体分散体制备技术的劣势：,8,/31,固体分散体上市产品：,目前国内利用固体分散体制备技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片等。,9,/31,固体分散体为中间产物,，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。,二,、常用载体,材料,固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。,水溶性,载体材料,难溶性,载体材料,肠溶性,载体材料,10,/31,水溶性,载体材料,使用水溶性载体材料，可制备高效、速效的制剂。,1),聚乙二醇类,(PEG),2),聚维酮类,(PVP),3),表面活性剂,类,4,）环糊精类,5),有机酸类,6),糖类与醇类,7),纤维素类,水不溶性,载体材料,使用难溶性载体材料，可制备具有缓释特性制剂。,1),乙基纤维素,(EC),2),脂质类,3,）聚丙烯酸,树脂,类,4),无机材料,肠溶性,载体材料,使用肠溶性载体材料，可制备具有肠溶特性的制剂。,1),纤维素类,2),聚丙烯酸树脂类,固体分散体载体材料的类型,11,/31,聚乙二醇类（,PEG,）,聚维酮类（,PVP,）,特点,可使某些药物以分子状态分散，,阻止药物聚集,。,有较强的,抑晶,作用,但易,吸湿,而析出药物结晶。,熔点,熔点,低,（,50,63,）,熔点较,高,（,150,软化）,毒性,毒性小，低分子量毒性最大,无毒,热稳定性,化学性质稳定,（,180,以上分解）,对热稳定,（,150,变色）,常用规格,PEG 12000,PEG 6000,与,20000,的混合物,PVP K-15,（,Mav,约,8000,）,PVP K-30,（,Mav,约,5000,）,PVP K-90,（,Mav,约,1000000,）,水溶性载体材料,12,/31,水飞蓟素,/PVP,固体分散体,SD,混悬剂,制备水飞蓟素固体分散体其,AUC,是混悬剂的,5,倍。,水飞蓟素固体分散体,物理混合物,原料药,13,/31,3,）表面活性剂类,该类载体材料溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻止药物产生结晶，是较理想的速释载体材料,。,泊洛沙,姆类、卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油类,常用,泊洛沙姆,188,（,Poloxamer 188,）、聚氧乙烯（,PEO,）、聚羧乙烯（,CP,）等。,4,）有机酸类,该类载体分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂，不适用于对酸敏感的药物,。易析晶而不宜溶剂法,枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等。,5,）糖类与醇类,该类载体材料水溶性强，毒性小。常用壳聚糖、甘露醇等。,14,/31,1,）乙基纤维素（,EC,）,该类载体材料溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键，有较大的黏性，,载药量大,、,稳定性好,，,不易老化,。可加致孔剂调节释药速度。,如盐酸氧烯洛尔,-EC,固体分散体，其释药不,受,p,H,值的影响,。,2,）脂质类,-,胆固醇，谷甾醇，巴西棕榈蜡,3,）,聚丙烯酸树脂类,胃溶性材料：,Eudragit,E,；,胃溶胀肠不,溶性材料：,Eudragit,RL,、,Eudragit,RS,等,。,4,）无机材料,-,介孔二氧化硅,难溶性载体材料,15,/31,1,）纤维素类,纤维醋法酯（,CAP,）；,邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（,HPMCP,）；,羧甲乙基纤维素（,CMEC,）等。,2,）聚丙烯酸树脂类,Eudragit,L100,（国产,号丙烯酸树脂）：,pH 6,以上的介质中溶解。,Eudragit,S100,（国产,号丙烯酸树脂）：,pH 7,以上的介质中溶解。,肠溶性载体材料,16,/31,按分散状态分：,微,晶态,、,无定形态,或,分子状态,分散在另一种固体载体中。,三、固体分散体的类型,微晶态分散,无定型态分散,分子态分散,1.,简单低共熔混合物,2.,共沉淀物,共沉淀物也称共蒸发物、玻璃态固溶体,。,上述药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下不单独存在。根据药物和载体的组成比例不同，可形成不同类型的混合物。,3.,固态溶液,17,/31,按释药特点分,1.,速释原理,2.,缓释原理,18,/31,溶出速率,药物表面积,溶解度,1.,药物的高度,分散,-,粒径减小有利于,速释,药物以分子状态、胶体状态、微晶态,高度分散,于载体材料中，有利于药物的溶出与吸收,。,分子分散时溶出最快,，其次为无定形，也有速释作用，微晶药物释放就比较慢了,。,1.,速释原理,溶出速率,19,/31,1.,药物的高度分散状态有利于速释,；,2.,高能肽有利于速释,-,亚稳态和无定型态都属于高能态,3.,载体材料（可溶性载体材料）对药物溶出的促进作用；,（,1,）载体材料可提高药物的可,润湿性,（,2,）载体材料保证药物的,高度分散性,（,3,）载体材料对药物有,抑晶,作用,1.,速释原理,20,/31,2.,缓,释型,药物采用,疏水,的或,脂质类载体,材料制成的固体分散体具有缓释作用。,原理：,不溶性载体材料,形呈,网状骨架结构,，药物分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。,药物溶出受限，释放缓慢,21,/31,3,.,肠溶型固体分散体,四、固体分散体的制备方法,1,.,熔融法,适用于制备热稳定的药物或滴丸。载体使用,PEG,类等。,2.,溶剂法,适用于对热不稳定或挥发性的药物。载体使用,PVP,类等。,3.,溶剂,-,熔融法,适用于液态药物，且剂量小于,50 mg,的药物。,4.,溶剂,-,喷雾（冷冻干燥法）,适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。载体使用,PVP,类、,PEG,类、,-,环糊精、甘露醇等。,5.,研磨法,常用微晶纤维素、乳糖、,PVP,类、,PEG,类等。,6.,双螺旋挤压法,22,/31,药物,载体材料,熔融法,油浴或水浴,加热至熔融,剧烈搅拌下迅速冷却成固体,熔融物,不锈钢板上成薄层,倾倒于,冷空气或冰水,或,骤冷成固体,将产品真空干燥或干燥器内干燥,SD,本法适用于对,热稳定的药物,，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如,PEG,类、枸橼酸、糖类等。,也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩，凝固成丸，这样的固体分散体俗称,滴丸,。,23,/31,溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）,将药物和载体材料共,同溶解于有机溶剂中,蒸去有机溶剂,蒸发至粘稠,冻干、喷干、,流化床干、,超临界流体、,静电纺丝,冷冻固化,药物在载体材料中混合而成的共沉淀物,本法适用于对,热不稳定的药物,或,挥发性药物,，可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载体材料，如,PVP,类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等。,24,/31,2.,缓释原理,溶剂,-,熔融法,药物于有机溶剂中溶解,蒸去有机溶剂,载体材料熔融,冷冻固化,固体分散体,本法适用于,液态药物,，且剂量小于,50 mg,的药物。,药物溶液在固体分散体中一般不超过,10%,，否则难以形成脆而易碎的固体。,25,/31,26,机械处理法,揉捏法,机械研磨法,六、固体分散体的验证,验证方法,特征,1.,溶解度及溶出速率,溶出速率显著增加,2.,热分析法,DSC,（差示扫描量热法）或,DTA,（差热分析法）图谱上吸热峰发生改变,3.X,射线衍射法,晶体特征衍射峰消失,4.,红外光谱法,药物的强红外峰位移,5.,核磁共振谱法,药物的核磁共振谱发生改变,27,/31,水飞蓟素药物和,PVP,物理混合物及固体分散体溶出度曲线,1,.,溶解度及溶出速率,水飞蓟素固体分散体,物理混合物,原料药,28,/31,2.,热分析法,DSC,或,DTA,图谱上吸热峰发生改变,间尼索地平固体分散体,DSC,图,原料药,泊洛沙姆,固体分散体,物理混合物,参考文献：杨彩琴,吴海燕,王静,等,.,间尼索地平固体分散体的研制,J.,中国药房,2008,19(34):2688-2689.,29,/31,AD-PVP,的,DSC,曲线,a,双炔失碳酯（,AD,）、,PVP,以及两者不同比例的混合物,b AD:PVP,不同比例混合物和共沉淀物,吲哚美辛固体分散体,X,射线衍射图,(,载体材料为,Eudragit E-100),3.X,射线衍射法,晶体特征衍射峰消失，,生成无定形或非晶态物。,Eudragit E-100,SD,（,1:3,）,原料药,参考文献：张青,徐群为,张静,等,.,吲哚美辛固体分散体的制备和理化性质的研究,J.,中国医院药学,2007,27(9):1203-1206.,物理混合物,SD,（,1:1,）,31,/31,七、小结,1.,固体分散体系指药物以,分子,、,胶体,、,微晶,或,无定形,等状态高度分散在某一固体载体材料中所形成的分散体系。,2.,使用不同种类的载体材料可以制备具有,速释,、,缓释,及,肠溶,特性的固体分散体。,3.,制备固体分散体常使用,熔融法,、,溶剂法,及,熔融,-,溶剂法,。,4.,验证固体分散体的方法：,溶解度及溶出度,、,热分析法,、,X,射线衍射法,、及,红外光谱法,等。,32,/31,Thank you,！,宋洪涛,E-mail:,