免疫细胞与自身免疫病课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,免疫细胞与自身免疫病,北京协和医院,赵丽丹,免疫细胞与自身免疫病,免疫系统,固有免疫,适应性免疫,免疫系统的构成,T,细胞,PAMP/PRRs,B,细胞,物理屏障、滤过,树突状细胞,DC,NK,细胞,吞噬细胞,其他：,NKT/,TB1,CTL,抗体,抗菌肽,补体激活,吞噬作用,溶菌酶,cytokine,激活补体,调理吞噬,ADCC,穿孔素,颗粒酶,高效、,特异、,自身,MHC,限制,Fas,诱导凋亡,免疫系统固有免疫适应性免疫免疫系统的构成T细胞PAMP/PR,自身免疫病,免疫系统识别“自我”和“非我”,免疫耐受,免疫应答,病原清除,移植排斥,自身反应性,T/B,细胞,自身抗体,免疫稳态,对自身组分的,持续免疫攻击,自身免疫病,可检出自身抗体,损伤和功能障碍,迁延、反复发作,转归与自身免疫反应强度相关,免疫抑制机制的缺陷,免疫抑制机制增强,移植耐受,肿瘤发生,自身免疫病 免疫系统识别“自我”和“非我”免疫耐,DC,dentrtic cell,专职的,APC,（摄取加工、呈递,Ag,）,诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中,T,细胞的阴性选择有关，并参与调节,T,细胞的发育分化）,成熟,DC,高表达,MHC-II,和共刺激分子,B7,、,CD40,，能够刺激初始,T,细胞活化和增殖,递呈抗原供,B,细胞识别，通过体细胞突变发生亲和力成熟。,DC dentrtic cell专职的APC（摄取加工、呈,DC,固有免疫和适应性免疫的桥梁,DC固有免疫和适应性免疫的桥梁,免疫细胞与自身免疫病课件,DC in rheumatic disease,RA,的滑膜组织和滑液中含有丰富,DC,，在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑膜炎症反应和,T,细胞免疫应答。,DC,的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡,tolerogenic DC vs immunogenic DC,Immature DC mature DC,DC in rheumatic diseaseRA的滑膜组织,T,细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择,Auto-reactive T cell,T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择Auto-react,T,细胞亚群及免疫效应,T细胞亚群及免疫效应,Treg subsets,Treg subsets,Development of Treg,Development of Treg,how Treg suppress immune response,how Treg suppress immune respo,Treg in SLE,open for discussion,Treg,Tx,Treg,：数量或功能；,数量和功能无异常；,数量无异常，功能；,CD4+CD25-Foxp3+,：？,一类,regulatory T,；,classic T,的储备池；,效应,T,？,Treg in SLEopen for discussio,Th17-IL-17 secreting T cells,Th17-IL-17 secreting T cells,Th17 in rheumatic disease,IL-17,可作用于成骨细胞诱导其表达,RANKL,，,RANKL,与表达于破骨细胞前体的,RANK,结合促进后者分化为破骨细胞，参与,RA,的骨和软骨破坏。,CD4,IL-17,HC,SLE,Th17 in rheumatic diseaseIL-17,凋亡,阳性选择,阴性选择,受体编辑,克隆清除,失能,anergy,自身无反应克隆,B,细胞的发育和选择,凋亡阳性选择阴性选择受体编辑克隆清除失能anergy自身无反,B,细胞在风湿病中的免疫效应,活化的,B,细胞,1,抗原呈递,提供共刺激信号，活化,T,细胞；,2,产生自身抗体，介导,II,型、,III,型超敏反应；,3,调节其他免疫细胞如,DC,4,产生的致炎性细胞因子：,TNF-,（肿瘤坏死因子）,IL-6,（白介素,-6,）,Lymphotoxin,（淋巴毒素）,IFN-,（,-,干扰素）,Anti-DNA,Anti-SSA,B细胞在风湿病中的免疫效应活化的B细胞Anti-DNA,RA,滑膜中的,B,淋巴细胞,RA,关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发中心，其中的,B,细胞可分化为浆细胞并产生,RF,。,RA滑膜中的B淋巴细胞RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴,B,细胞在类风湿关节炎发病机制的作用 环节,B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用 环节,B,细胞在,SLE,发病机制中的作用,B细胞在SLE发病机制中的作用,Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in,SLE,Summary of abnormal immune res,T,、,B,细胞是自身免疫病的靶细胞,CTLA4-Ig,T、B细胞是自身免疫病的靶细胞CTLA4-Ig,商品名,英文名,成分,用法,适应症,益赛普,Enbrel/Etanercept,重组,TNF-,受体融合蛋白,25mg 2/w,，,ih,RA,、,AS,、,JIA,、,PsA,类克,Remicade/inflixmab,抗,TNF-,抗体,3mg/kg iv,，,0,、,2,、,6w,，以后每,8w 1,次,RA,、,IBD,阿达木单抗,Humira/Adalimumab,抗,TNF-,抗体,40mg/12w,，,ih,RA,、,PsA,、,AS,阿那白滞素,Anakinra/Kineret,IL-1,受体拮抗剂,100mg ih qd,RA,、,AOSD,托珠单抗,Tocilizumab/Actemra,抗,IL-6R,单抗,4mg8mg/kg 1/4w,RA,阿巴西普,Abatacept/,Orentia,CTLA4-Ig,融合蛋白,RA,贝利单抗,Belimumab/,LymphoStat-B,抗,BAFF,抗体,SLE,、,RA,美罗华,Rituximab,抗,CD20,单抗,375mg/m2,1/34w,SLE,、,RA,（,RF,阳性,）,生物制剂治疗推动发病机制的深入理解,商品名英文名成分用法适应症益赛普Enbrel/Etanerc,Anti-CD20,不同发育阶段,B,细胞的影响,Anti-CD20不同发育阶段B细胞的影响,Anti-CD20,的作用机制,CD20,的表达不调变（,modulate,），与抗体结合后不内化（,internalize,）血循环中未发现游离的,CD20,分子。,Anti-CD20的作用机制CD20的表达不调变（modul,Anti-CD20,在,RA,的治疗,DANCER,试验：,D,ose-Ranging,A,ssessment Inter,n,ational,C,linical,E,valuation of,R,ituximab in RA,REFLEX,试验：,R,andomised,E,valuation o,F,L,ong-term,E,fficacy of Ritu,x,imab in RA,Anti-CD20,（美罗华）为人鼠嵌合抗体；,机制为,B,细胞清除；,起效慢（,6-8,周,),；,症状复发多与,B,细胞恢复相关，多出现于,6,12,月,-,加强治疗；,主张与,MTX,合用；注意与,CsA,，感染风险。,可用于,DMARDs,和,/,或抗,TNF,制剂失败的患者；,RF,阳性者效果可能优于,RF,阴性者。,Anti-CD20在RA的治疗DANCER试验：Dose-,DANCER,DANCER,BAFF,：,a novel member of TNF ligand family,1999,年,*,BAFF,(,B,cell,A,ctivation,F,actor,from the TNF,F,amily),*BLyS,(,B,Ly,mphocyte,S,timulator,),*TALL-1,(,T,NF and,A,poptosis,Ligand-related,L,eukocyte-,expressed,L,igand,1,),*THANK,(a,T,NF,H,omologue that,A,ctivates apoptosis,，,N,F-,B and c-Jun NH,2,-terminal,K,inase),*TNSF13B,(,TN,F-,s,uper,f,amily,member,13B,),*zTNF4,*,BAFF,a novel ligand of the tumor necrosis factor family,stimulates B cell growth.J Exp Med 1999.,*,TALL-1,is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens.J Leukoc Biol 1999.,*Identification and characterization of a novel cytokine,THANK,a TNF homologue that activates apoptosis,nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase.J Biol Chem 1999.,*,BLyS,:member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator.Science 1999.,BAFF：a novel member of TNF lig,BAFF,与其受体,BCMA,:,B,c,ell,m,aturation,a,ntigen,BAFF-R,:,BAFF,r,eceptor,BR3,TACI,:,t,ransmembrane,a,ctivator,and,c,alcium modulator and cyclophilin ligand,i,nteractor,David L.Vaux Clin Invest.2002,109,:1718.,Functions of BAFF,：,调控,B,细胞成熟,:B,细胞向,T2,期分化和,/,或,T2,期,B,细胞存活必需的信号,促进,Ig,类别转换,辅助,T,细胞活化,参与自身免疫,:,过表达时可使,T2,期自身反应性,B,细胞逃逸阴性选择，导致多种自身免疫现象。,BAFF与其受体 BCMA:B cell matu,Role of BAFF in SLE,mice model,BAFF,转基因小鼠,B,细胞增生、高丙球血症、循环免疫复合物、高滴度抗,dsDNA,自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现；,狼疮鼠模型,MRL/Mp-lpr/lpr,和,NZB/W F1,中，发病时血清,BAFF,水平增高，与肾脏损害相关。,control,BAFF Tg,BAFF Tg,control,J Exp Me,1999,190(11):16971710,；,Proc Natl Acad Sci USA 2000,97:3370-3375,；,Nature 2000,404:995-999.,Role of BAFF in SLE mice mod,BAFF antagonist in lupus mice model,BR3-Fc treated,Immunity,2002,17(4):515-524,；,J Clin Invest,，,2006,116(3):724-734,；,control,Background,BAFF antagonist in lupus mic,人类,CTD,中,BAFF,的研究及,BAFF,拮抗治疗,人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗,Ant