侵袭性真菌病诊断与治疗课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,侵袭性真菌,病诊断和治疗,中山大学附属第三医院呼吸科,张天托,侵袭性真菌病诊断和治疗中山大学附属第三医院呼吸科,侵袭性真菌病,（,invasive fungal diseases,IFD,）,是不包括真菌寄生和过敏所致的,深部组织真菌感染。,侵袭性真菌病的定义,深部组织感染（,系统性真菌病,）,SFI,：,指侵犯皮肤、皮下组织和内脏的真菌感染，可局限于某个脏器，也可播散至其他器官。,真菌血症：,血液真菌培养呈阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。,IFD,的特点,肺、肝、脾、脑、肾等,系统性,全身播散,真菌败血症,症状多严重、死亡率高达,50%,90%,侵袭性真菌病 侵袭性真,侵袭性肺真菌病的定义,肺真菌,病,（,pulmonary mycosis,）,真菌引起的肺部疾病,肺,和,支,气管真,菌性,炎症,肺,和,支气管,真菌引起,相关病变,比肺真菌感染定义更严格,真菌性,肺炎,或,支气管炎,以炎症为主,侵袭性肺真菌病（,invasive pulmonary mycosis,IPM,）：指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性感染性病理损害的临床疾病。,非寄生、过敏和毒性反应,ABPA,肉芽肿等,侵袭性肺真菌病的定义肺真菌病（pulmonar,近年国外致病菌感染的分离率,-,院内菌血症中重要致病菌分离率（,%,）,致 病 菌,NNIS(14424)SCOPE(2596)EPIC(247),凝固酶阴性葡萄球菌,31 32.3 44.9,金黄色葡萄球菌,16 16.6 21.9,肠球菌,9 10.6 10.9,真菌,8,8.1,9.3,大肠杆菌,5 6.5 6.5,肺炎克雷白菌,5 5.5 -,肠杆菌属,4 5.1 -,假单胞菌属,3 5.3 9.7,链球菌,3 3.1 -,NNIS=,全美院内获得性感染调查系统；,SCOPE=,致病菌流行病学调查和控制；,EPIC=,欧洲,ICU,感染患病调查,近年国外致病菌感染的分离率 -院内菌血症,临床常见条件性深部真菌感染,念珠菌病,:,血培养阳性率,5%,，居第,4,位,曲霉菌病,:,血液病,恶性肿瘤病人可达,30%,隐球菌病,:,在艾滋病人发病率为,10%20%,接合（毛霉）菌病,:,多见于糖尿病和烧伤病人,临床常见条件性深部真菌感染念珠菌病:血培养阳性率 5%,无选择性,尸体解剖中,侵袭性真菌感染的发生率,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,0,2,4,6,8,曲菌,念珠菌,其它,Prevalence of invasive aspergillosis at necropsy at JW Geothe University Hospital,Frankfurt,Germany(Lancet,2000;335:2076),占尸体解剖的百分比（）,无选择性尸体解剖中侵袭性真菌感染的发生率7879808182,念珠菌和曲菌,IFD,的高危因素,广谱抗生素的应用,4,天,念珠菌尿,(,菌落计数,10,5,/ml),应用抗生素,3,种,念珠菌寄植,2,处,入住,ICU,4,天,全胃肠外营养,(TPN),机械通气,48,小时,粒细胞减少,APCHE II,评分,10,分,中央静脉插管,腹腔外科手术,皮质类固醇使用,免疫功能低下,组织损伤或坏死,化疗,糖尿病,放疗,器官移植,癌症,（特别是血液恶性肿瘤）,侵袭性真菌感染病死率的演变,曲菌,白念,侵袭性真菌感染病死率的演变曲菌白念,临床真菌病原体感染的变迁特点,仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势,念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势,非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升,曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌,隐球菌感染比例上升,重症病例日益增多,临床真菌病原体感染的变迁特点仍以念珠菌感染为主，但呈下降,IFD,临床表现和相关检查,1.,急性侵袭性肺曲霉病临床表现,起病初期,25-33,患者,无症状,早期症状,：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效，,用糖皮质激素者常无发热）,轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）,胸片表现多样、病程,早期可无变化,特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞,结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影,高分辨,CT,检查对早期诊断很重要,肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（,halo sig,）,肺结节样变边缘部分新月状透亮区,IFD 临床表,图,1,D0,-5,图,3,D10,-20,图,2,D,5-10,肺部,CT,表现的演变,Caillot et al.J Clin Oncol 2019;19:253-9,图1图3图 2肺部CT表现的演变,2.,念珠菌感染的不典型临床表现,各种抗菌治疗无效的发热或再次发热,病原体不明的发热,粒细胞减少患者的发热,鹅口疮,食道炎,阴道炎,(,危重病人,),非典型的肺部侵润,原因不明的肝功能障碍,不明原因的精神或神志障碍,眼内炎,干咳,发热、皮疹和肌肉触痛,2.念珠菌感染的不典型临床表现各种抗菌治疗无效的发热或再次发,念珠菌与曲霉菌,侵袭性感染的临床表现比较,临床表现,念珠菌,曲霉菌,发热,多发性关节炎,血尿素氮,皮肤损害,肝损害,罕见,窦道,呼吸系统,CNS,稀少,John R.Wingard,IDSA,2019,念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较 临床,3.,实验室检查,外周血：,WBC,，,N,（,50%,），,E,痰涂片：找到致病真菌可确诊,偶尔找到条件致病真菌临床意义不大,找到,霉菌孢子和菌丝有意义,痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要,考虑临床资料；痰培养,3,次以上为同一种,真菌有一定意义,组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染,色可确诊,3.实验室检查,侵袭性真菌感染实验室诊断,1,3,-,-D,葡聚糖测定（,G-,试验）,Fungitec G,国内检测,IFI,的阈值为,20ng/L,，,敏感性,97%,、特异性,94%,。,可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌,不能区别念或曲,侵袭性感染时释放入血液、体液 血清、,BALF,、,CSF,筛选,IFI,有效方法,有效治疗能降低血浆水平,判断病情和治疗反应,假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白,或球蛋白、标本接触纱布等,侵袭性真菌感染实验室诊断1,3-D葡聚糖测定（G-试验）,半乳甘露聚糖（,GM,）抗原测定,Platelia,检测,IFI,阈值为,0.5,1.5g/L,，敏感性,80.7%,，特异性,89.2%,曲霉细胞壁上一种多糖抗原,针对曲霉侵袭性感染曲霉在组织中侵袭生长时,GM,释放入血、体液 血清、,BALF,、,CSF,、尿液等,美国,FDA,等批准用于血液、肿瘤等免疫低下侵袭性曲菌感染的诊断指标，属于侵袭性曲菌感染的微生物学检查依据之一,血清,GM,检测可在患者临床表现和影像学尚未出现前数天表达阳性 具有早期诊断价值（除尿标本外）,对高危患者连续动态监测（每周,2,次）具有监测价值,判断病情和预后的指标（棘白菌素类可使增高）,假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青霉素,半乳甘露聚糖（GM）抗原测定 Pl,BALF,检测对,IPM,的诊断意义,直接镜检发现菌丝真菌培养阳性,培养发现为新生隐球菌,GM,0.5,1.0g/L,，对曲霉的敏感性,60%,，特异性,98%,G,试验？,BALF 检测对 IPM 的诊断意义直接镜检发现菌丝真菌培,哪些是诊断,IPA,的微生物学依据？,合格痰液直接镜检发现菌丝并,2,次培养曲霉属阳性,BALF,直接镜检发现菌丝并曲霉属培养阳性,血清标本,半乳甘露聚糖（,GM,）抗原连续,2,次阳性,血清标本,1-3-D,葡聚糖测定（,G-,试验）阳性,以上的任何一项阳性,哪些是诊断 IPA 的微生物学依据？合格痰液直接镜检发现菌,确诊侵袭性真菌感染,确诊侵袭性真菌感染,临床诊断侵袭性真菌感染,临床诊断侵袭性真菌感染,拟诊侵袭性真菌感染,拟诊侵袭性真菌感染,常用抗真菌药物二性霉素,B,抗菌谱广，对绝大多数真菌有效,葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素,B,不敏感,不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响,治疗剂量,多数念珠菌感染：,0.7mg/kg/d,克柔和光滑念珠菌：,1mg/kg/d,霉菌感染：,1mg/kg/d,常用抗真菌药物二性霉素B抗菌谱广，对绝大多数真菌有效,多烯类脂质体制剂,名 称 商品名 脂质体 含量*,两性霉素,B AmBisome,氢化大豆油,40%,脂质体包裹物,PC,DS-PG,两性霉素,B Abelcet DM-PC/DM-PG 30%,脂质体复合物,(3.5:1.5),两性霉素,B Amphocil,硫酸胆固醇,50%,胶体分散剂,Amphotec,两性霉素,B NS-718,大豆油,/,卵磷脂,?,脂质纳米球,(,试验编号,)(1:1),*,两性霉素,B,在制剂中的含量,PC:,磷脂酰胆碱(,卵磷脂,)，,DS-PG:,二硬脂酰磷脂酰甘油,DM-PC:,二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱,DM-PG:,二肉豆蔻酰磷脂酰甘油,多烯类脂质体制剂,常用抗真菌药物第,1,代三唑类,安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好,对隐球菌很好,克柔,念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑,天然耐药,光滑,念珠菌对氟康唑的敏感性呈,剂量依赖性,对曲霉菌无效,对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择,氟 康 唑,常用抗真菌药物第1代三唑类安全性好，对大多数念珠菌有效，,伏,立康唑（,Voriconazole,）,具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等,适用于,侵袭性曲霉病,氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染,（包括克柔念,珠菌和光滑念珠菌）,新型隐球菌病,由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染,免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染,常用抗真菌药物第,2,代三唑类,伏立康唑（Vo,卡泊芬净,-,作用机制,卡泊芬净特异性抑制,(1-3)-D-,葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的完整性,真菌细胞壁的通透性改变，渗透压消失，细胞溶解,人类细胞中无,(1-3)-D-,葡聚糖合成，故无细胞毒性,新的抗真菌药物卡泊芬净,卡泊芬净-作用机制卡泊芬净特异性抑制(1-3)-D-葡聚糖,药 物,念珠菌,曲霉菌,肾毒,肝毒,AmB,Lip,两性,B,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,John R.Wingard,IDSA,2019,常用抗真菌药物抗真菌活性和肝肾损害比较,药 物 念珠菌 曲霉菌,联合抗真菌治疗,可能的优点,增强抗菌活性,尽快控制感染,拓宽抗菌谱,防止耐药产生,组织分布更理想,减少药物毒性,可能的缺点,可出现拮抗,药物相互作用,毒性增加,费用昂贵,联合抗真菌治疗 可能的优点 可能的缺点,联合抗真菌治疗临床试验结果,念珠菌,隐球菌,曲霉菌,AmB+5FC,AmB,协同作用,AmB,AmB+,唑类,拮抗作用,AmB,拮抗作用,AmB,棘白霉素,单药治疗,无拮抗作用,？,尚无临床试验结果,协同作用,唑类棘白霉素,单药治疗,无拮抗作用,？,尚无临床试验结果,协同作用,Cuenta E.J Antimic Therapy 2019,54:854,联合抗真菌治疗临床试验结果念珠菌隐球菌曲霉菌AmB+5FC,2.IFD,防治策略,预防,拟诊,临床诊断,确诊,2.IFD 防治策略预防拟诊临床诊断确诊,IFD,的经验性治疗（经验用药、先发治疗）,（针对拟诊）,经验性治疗（,empiric therapy,）亦称先发治疗（,pre-emptive therapy,）。有真菌感染的因