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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗生素作用机制及耐药机制,1,抗生素作用机制及耐药机制1,抗菌药物的发展简史,1877,年,Pasteur,和,Joubert,1928,年,Fleming,发现青霉素,1939,年,Florey,和,Chain,制备青霉素,1941,年青霉素治疗成功,抗生素化疗的新纪元,1935,年,Domagk,第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代,2,抗菌药物的发展简史1877年 Pasteur 和Jouber,抗菌药物的作用机制,3,抗菌药物的作用机制3,抗菌药物作用机制,作用部位,抗菌药物,抑制细胞壁合成,内酰胺类：如,青霉素,、头孢菌素类，碳青霉,碳青霉烯类、单环,内酰胺类、,内酰胺酶,抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼,干扰胞浆膜的功能,多粘菌素,、两性霉素、制霉菌素、,咪唑类：如酮康唑、氟康唑等,抑制蛋白质合成,四环素类,、,氯霉素类,、大环内酯类、氨基糖甙类、,林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、,替硝唑类,抑制核酸合成,喹诺酮类,、,利福平,、阿糖胞苷、新生霉素、,抗病毒药,影响叶酸代谢,磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,4,抗菌药物作用机制4,细菌的耐药性,5,细菌的耐药性5,概念,耐药性,（,drug resistance,）是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。,耐药性的程度以该药对细菌的,最小抑菌浓度（,MIC,）,表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为敏感，反之为耐药。,6,概念耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所,细菌对抗菌药物的耐药性种类,7,细菌对抗菌药物的耐药性种类7,指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关，主要是缺乏药物作用的靶位，如 二性霉素,B,可与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌 细胞膜则无固醇类，故对二性霉素,B,具有固有耐药性。,革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物均不敏感。,（一）固有耐药性：,8,（一）固有耐药性：8,由于,DNA,的改变使其获得耐 药性,原因：,1,、,基因突变,如链霉素的靶位是,30S,亚基上的,p12,蛋白，当染色体上,str,基因突变后，,p12,蛋白构型改变，药物不能与其结合而产生耐药性,2,、,质粒介导的耐药性,几乎所有致病菌均有,耐药性质粒，可通过接合、转导、转化,的方式传 递，环境中的抗生素可促进质粒的扩散及耐 药菌的存活。,3,、,转座因子介导的耐药性,IS,不带有性状基因，只编码转座酶,Tn,带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性,（二）获得耐药性：,9,由于DNA的改变使其获得耐 药性（二）,1,、细菌产生灭活酶或钝化酶,内酰胺酶,2,、抗菌药物作用靶位改变,3,、改变细菌细胞壁的通透性,4,、主动外排作用,5,、形成细菌生物被膜,细菌对抗菌药物的耐药机制,10,1、细菌产生灭活酶或钝化酶细菌对抗菌药物的耐药机制10,1,、,-,内酰胺酶（,-lactamase,）,由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外酶，革兰阴性菌则位于浆内，可,破坏青霉素和头孢菌素类结构中的,-,内酰胺环，使其失去抗菌活性。,目前发现的已有,190,多种，依其作用的特异性及敏感性分为四类，,A,、,B,型多见，,C,、,D,型少见（,p131,表,9-2,）,。,钝化酶（,modified enzyme,）的产生,11,1、-内酰胺酶（-lactamase）钝化酶（mod,内酰胺酶的分类,A,类酶（,Bush 2,类的大多数）,青霉素酶（,2a,）、经典广谱酶（,2b,）,ESBLs,(2be),、,2br,耐酶抑制剂广谱酶,(IRTs),碳青霉烯酶（,2f,）,B,类酶（,Bush 3,类）,金属酶,C,类酶（,Bush,类）,AmpC,酶,D,类酶（,Bush 2d,）,邻氯西林酶、青霉素酶,12,内酰胺酶的分类A类酶（Bush 2类的大多数）12,2,、氨基糖甙类钝化酶（,aminoglycoside-modified enzymes,）,可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构改变，失去抗菌作用。依机理不同分为,22,种。一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的药物。,由于氨基糖甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。,钝化酶（,modified enzyme,）的产生,13,2、氨基糖甙类钝化酶（aminoglycoside-,3,、氯霉素乙酰转移酶（,chloramphenicol,acetyl transferase,）,由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性,。,以已酰辅酶,A,为辅酶，可使氨基糖苷类药物 如链霉素、卡那霉素等已酰化而完全失活。,4,、甲基化酶,金葡菌质粒可编码一种,甲基化酶,，使,50S,亚基中的,23SrRNA,上的嘌呤甲基化，从而,对红霉素耐药,。,钝化酶（,modified enzyme,）的产生,14,3、氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol钝化酶（,药物作用靶位的改变,如红霉素的靶位是核糖体上,50S,亚基的,L4,和,L12,蛋白，当染色体上的,ery,基因突变时，可使该蛋白改变，红霉素失去靶位而耐药等,。,15,药物作用靶位的改变15,革兰阴性菌细胞壁外膜屏障作用是由一类 孔蛋白（,porin,）所决定的。大肠杆菌有两个主要的孔蛋白，,OmpF,和,OmpC,，孔径分别是,1.16nm,和,1.08nm,，每个菌细胞外膜约含,105,个孔蛋白通道。突变可使孔蛋白丢失或降低表达，均会影响药物从胞外向胞内的运输,细胞壁通透性的改变和主动外排机制,16,革兰阴性菌细胞壁外膜屏障作用是由一类 孔蛋,
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