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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,炎症性肠病常用免疫抑制剂,李 瑾,武汉大学中南医院,湖北省肠病医学临床研究中心,炎症性肠病常用免疫抑制剂 李 瑾,新的,IBD,治疗目标,粘膜修,复,住院率,手术率,改变自然病程,长期缓解率,新的IBD治疗目标 粘膜修复住院率手术率改,Inpatient,Outpatient,Traditional Bottom-Up Therapy in IBD Induction,Early,Late,5-ASA Agents,Oral steroids,Infliximab,Cyclosporine,Surgery,IV steroids,Kornbluth A,Sachar D.,Am J Gastroenterol.,2004;99:1371.,Hanauer SB.,Aliment Pharmacol Ther.,2008;27(Suppl 1):15.,InpatientOutpatientTraditional,Top-Down Therapy in IBD:Invert the Pyramid?,Early,Late,5-ASAs,Oral,steroids,AZA/6-MP,Infliximab,?,Data currently available for Crohns disease only,Top-Down Therapy in IBD:Inver,Severe,Moderate,Mild,Surgery,Cyclosporine,Systemic Corticosteriods,Oral Steroids,Aminosalicylates,Infliximab,Infliximab,Topical Steroids,AZA/6-MP,Therapeutic Pyramid for Active UC,SevereModerateMildSurgeryCyclo,Aminosalicylates?,Aza,Reversing the Therapeutic Pyramid Severe Ulcerative colitis,有效的控制和维持,良好的临床过程,减少并发症,减少药物的副作用,减少外科手术率,Infliximab,Aminosalicylates?Aza Reversing,难治性直肠炎和远段结肠炎,静脉应用类固醇激素，研究发现对于难治性直肠炎和远段结肠炎，静脉应用类固醇激素明显快于且优于口服药物或局部药物治疗,静脉应用类固醇激素疗效不佳时，可以尝试应用,CsA、tacrolimus,或 infliximab,Refractory distal colitis,口服激素6-8周治疗后仍存在症状，病变部位局限在直肠或左半结肠者,难治性直肠炎和远段结肠炎静脉应用类固醇激素，研究发现对于难治,激素依赖型活动性UC,1.首选,硫唑嘌呤（2mg/kg/d）,2.,Infliximab,和手术治疗可考虑,Steroid-dependent colitis,停用激素3个月内复发者，或在维持疾病不复发的前提下，3个月内激素用量不能减量至相当于10 mg/d强的松的水平,激素依赖型活动性UC1.首选硫唑嘌呤（2mg/kg/d）S,激素(口服)抵抗型UC,1.应用免疫抑制剂：,硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤,EL1b,RG B,2.静脉应用激素、infliximab,EL1b,RG B,或 calcineurin 抑制剂EL3,RG C也可考虑使用,3.手术治疗也应列入考虑范围,Steroid-refractory colitis,强的松0.75 mg/kg/d治疗4周，疾病仍处于活动状态，不能缓解者,激素(口服)抵抗型UCSteroid-refractory,免疫抑制剂抵抗型UC,1.手术治疗：结肠切除术（更合适）,2.InfliximabEL1b,RG B：没有其禁忌症时,Immunomodulator-refractory colitis,合适剂量的免疫抑制剂（硫唑嘌呤22.5mg/kg/d、6-巯基嘌呤0.751mg/kg/d）治疗满3个月，疾病仍处于活动状态或复发者,免疫抑制剂抵抗型UC1.手术治疗：结肠切除术（更合适）I,复发的治疗-UC,对于复发的患者，通常使用初次诱导缓解的治疗方案EL5,RG D,对于早期复发者（3月），最好开始应用,硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤,复发的治疗-UC对于复发的患者，通常使用初次诱导缓解的治疗方,回盲部局限性活动性克罗恩病,回盲部局限性活动性克罗恩病,结肠活动性克罗恩病,轻度者选用5-ASA,EL1b,RG A,或全身应用皮质激素,EL1a,RG A,中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）,免疫调节剂,EL1a,RG B,频繁复发者，皮质激素,免疫调节剂,的方案,抗-TNF制剂或,免疫调节剂,治疗前，部分病人可考虑手术治疗,EL5,RG D,结肠活动性克罗恩病轻度者选用5-ASA EL1b,RG,小肠广泛性活动性克罗恩病,全身应用皮质激素加,巯基嘌呤或MTX,EL5,RG D,中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）,AZA,EL5,RG D,合适的营养辅助支持治疗,EL4,RG C,临床表现提示预后不佳者，尽早应用,巯基嘌呤、MTX,或抗-TNF制剂,EL5,RG D,疾病早期，可考虑手术治疗,小肠广泛性活动性克罗恩病全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX,食管、胃十二指肠性活动性克罗恩病,PPI制剂,EL5,RG D,，必要时加用皮质激素,EL4,RG C,、,巯基嘌呤或MTX,EL4,RG C,重度或激素抵抗者，抗-TNF制剂,EL4,RG D,伴梗阻症状者，可考虑内镜下扩张术或手术治疗,EL4,RG C,食管、胃十二指肠性活动性克罗恩病PPI制剂EL5,RG,术后复发-CD,预防是关键 EL1,RG A，术后2周开始，持续时间2年 EL1b,RG B，所有患者术后应戒烟 EL1a,RG B,预防内镜下或临床复发，,巯基嘌呤,优于5-ASA和咪唑类抗生素 EL1,RG A,有早期复发危险因素者，应选用,AZA或MP,EL3,RG C,回肠切除者，高剂量5-ASA治疗有效EL1b,RG B,回结肠切除者，咪唑类抗生素有效EL1a,RG A,类克术后1月开始，高危患者（无禁忌症）,术后复发-CD预防是关键 EL1,RG A，术后2周开,免疫抑制剂应用的主要适应症,减轻或消除患者对糖皮质激素的依赖,糖皮质激素依赖患者诱导及维持缓解,氨基水杨酸和糖皮质激素均无效或疗效欠佳的患者,氨基水杨酸维持缓解无效的患者,合并瘘管的患者,糖皮质激素治疗诱导缓解后复发的CD患者,免疫抑制剂应用的主要适应症减轻或消除患者对糖皮质激素的依赖,常用免疫抑制剂,传统,6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）,硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA),甲氨喋呤（Methotrexate,MTX）,新型,环孢素（cycloporine，CsA）,他可莫司(Tacrolimus),吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF),常用免疫抑制剂传统,硫代嘌呤,6-巯嘌呤（6-MP）,硫唑嘌呤(AZA),起效缓慢，多需2-3个月以上,往往合用激素和生物制剂,诱导T细胞凋亡，抑制过强的T细胞免疫反应,硫代嘌呤 6-巯嘌呤（6-MP）,不良反应,较常见，高达28,过敏反应,：,最常见，常发生于治疗早期（治疗2-3周），表现为：发热、皮疹、关节痛、恶心、腹泻、肝炎等，发生率约为5%,剂量相关毒性,：如骨髓抑制，常见，表现为外周血白细胞减少、贫血、血小板减少，其中白细胞减少多见。血小板下降可单独或与白细胞下降同时发生。肝功能损害中部分属于剂量相关性副作用，发生率低，表现为碱性磷酸酶升高，转氨酶多轻度升高。亦有报道导致胰腺炎，但少见（低于5%）,肿瘤,：淋巴瘤的发生报道不一。一些大样本的病例对照研究显示应用6-MP和AZA治疗的IBD患者其淋巴瘤风险并未增加。但一项大宗病例的前瞻性研究（近20000例病例随访超过3年）显示，接受6-MP和AZA治疗的IBD患者，其淋巴瘤风险增加5倍，但其绝对风险实际上非常低（应用超过10年风险增加1%）。还有报道增加非黑色素瘤皮肤癌的风险,对,妊娠,的影响：能否在妊娠后继续应用目前尚未统一。一些资料显示6-MP和AZA不增加流产、胎儿发育异常及感染的几率,目前对于IBD的患者是否长期应用6-MP和AZA的观点是：利大于弊，应鼓励应用，但应严密监测,不良反应较常见，高达28过敏反应：最常见，常发生于治疗早,防治对策,6-TGN浓度检测,：,低TPMT活性导致6-TGN浓度增高与白细胞减少症的发生有关，因此在服药期间，检测细胞6-TGN浓度来指导IBD治疗有一定的帮助。但目前缺乏我国IBD患者的资料,TPMT的检测,：TPMT是AZA及6-MP药物代谢途径中重要的代谢酶，竞争性抑制6-TGNs的生成，并与AZA类药物毒副作用及疗效有着重要关系。鉴于国人中TPMT基因突变率低及低活性者极少，其检测在国内IBD患者中预测AZA副作用的应用可能有限,外周血白细胞和血小板的检测,：外周血白细胞和血小板的变化不能反应治疗效果，但可以及早发现骨髓抑制。当白细胞计数下降3x10,9,/L时，应该停用此类药物。建议开始服药前8周内每2-4周检查一次，达到目的剂量或者患者能够耐受的剂量，外周血白细胞和血小板没有异常变化后，每4-8周一次,减少日晒，加强防晒,：嘌呤类药物可能增加非黑色素瘤皮肤癌的风险，建议正在接受嘌呤类药物治疗的IBD患者避免强日晒并加强防护,防治对策6-TGN浓度检测：低TPMT活性导致6-TGN浓度,甲氨蝶呤(MTX),二线免疫抑制剂，用于对6-MP和AZA抵抗或不耐受的IBD患者,干扰核酸的合成与修复，导致细胞死亡,导致T淋巴细胞被丝裂原激活后发生凋亡，,抑制淋巴细胞活化，抑制细胞因子和类花生酸的合成，从而发挥体内抗炎作用,甲氨蝶呤(MTX)二线免疫抑制剂，用于对6-MP和AZA抵,不良反应,发生率达,27%-49%,，,约10%-25%的患者因可预料的毒性而停药,早期有恶心、呕吐、腹泻等,胃肠道反应,，,食欲减退常见，偶见假膜性或出血性肠炎等，可用5mg/d的叶酸预防，无效则停用。此外，还有口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎等,特异性过敏或超敏反应,：包括皮疹和肺炎，应重视其导致的肺损害，据报道发生率约为311%，有时会导致死亡。其引起的肺炎特征为：咳嗽、呼吸困难、发热、低氧血症、限制性通气障碍、气体交换困难及放射影像图像显示弥漫性间质改变，停药后可改善,肝毒性,：最值得担忧，表现为黄疸，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶等增高，长期口服引起的组织学变化包括巨大囊肿脂肪变性，肝细胞坏死、脂肪肝，进一步发展为纤维化甚至肝硬化,骨髓抑制,：主要变现为白细胞减少和血小板减少，长期服用发生率较高。与硫唑嘌呤相比，骨髓抑制的发生率相对较低,对妊娠的影响,：甲氨蝶呤可以导致闭经和精子减少或缺乏并致畸，因此禁用于准备生育的女性和男性，3-6月以上才能怀孕。不建议母乳哺乳,对,肿瘤,发生的影响：长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险,不良反应发生率达27%-49%，约10%-25%的患者因可预,防治对策,给药途径,：,研究表明，低剂量口服甲氨蝶呤的生物利用度为5090%，肌肉注射及皮下注射则显示几乎完全的生物利用度，因此考虑到给药的方便性，皮下注射较好,剂量调整,：在顽固性IBD患者中比较每周服用甲氨蝶呤15mg或25mg，疗程16周，未发现两种剂量之间存在疗效和毒性方面的明显差异。通常开始治疗时，患者每周一次皮下注射甲氨蝶呤15mg或25mg，一但有满意的效果，剂量每周减为15mg,外周血白细胞计数及肝功能检查,：与硫唑嘌呤相似，开始服药时每
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