《CINV防治的现状》课件

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,CINV,防治的现状,张 力,M.D,.,Sun Yat-Sen University Cancer,Center,主要内容,CINV,治疗的进展,常见化疗方案,CINV,的,发生率,CINV,的发病机理,CINV,防治的临床数据,-HEC,、,MEC,国内外肿瘤患者止吐药应用,指南及治疗推荐,临床,医生预期,vs.,患者实际经历,止吐指南的依从性,讨论：如何提高,CINV,的控制率,2,参与呕吐的神经递质,1,呕吐反射,5-,羟,色,胺,P,物质,阿片类,多巴胺,组胺,乙酰胆碱,1.,Hesketh PJ et al.,Eur J Cancer,.2003;39(8):10741080.,3,止吐药物的研发历史,5-HT,3,=5,羟色胺受体类型,3;NK,1,=,神经激肽,1.,吩噻嗪类,(,多巴胺,),地塞米松大剂量胃复安,联合疗法预测变量确定,首个,5-HT,3,受体拮抗剂进一步了解延迟性呕吐地塞米松和,5-HT,3,受体拮抗剂联合疗法,首个,NK,1,受体拮抗剂,(P,物质拮抗剂,),1960s,1970s,1980s,1990s,2000s,4,阿瑞匹坦,CINV,治疗的进展,-,阿瑞匹坦,5,1978,5-,天无呕吐,:,1998,无有效止吐药,5-HT3+,地塞米松,5-HT3+,地塞米松,+,阿瑞匹坦,2008,1.Hesketh Support Care Cancer 2011,2.Di Renzo Support Care Cancer 2010,3.Gralla,ESMO 2009,4,.,Warr,J Clin Oncol 2005,5.Warr,Eur J Cancer 2005,顺铂,“,AC”,化疗,0%,10%,50%,55%,70%,75%,100%,75%,50%,25%,20%,20%,在以顺铂为基础的化疗和“,AC”(,蒽环类,+,环磷酰胺,),中，添加阿瑞匹坦均可使总体止吐疗效再提高,20%,常见高度致吐化疗方案中,CINV,的发生率,癌症类型,/,化疗方案,临床试验中报告的,CINV,比例,%,，按级别,级别,1,级别,2,级别,3,级别,4,所有级别,乳腺癌,蒽环类,+,环磷酰胺,(AC),1,恶心,:43,呕吐,:21,32,16,7,5,1,1,82,42,卵巢癌,顺铂,+,紫杉醇,2,NV:34,40,17,-,91,腹腔顺铂,3,NV:82,82,肺癌,顺铂,+,培美曲塞,4,58,22,6,-,NV:86,NV=,恶心 和 呕吐,.,1.,Jones SE et al.,J Clin Oncol.,2006;24:53815387.,2.,Neijt JP et al.,J Clin Oncol.,2000;18(17):30843092.,3.,Piccart MJ et al.,Int J Gynecol Cancer.,2003;13(suppl 2):196203.,4.,Manegold C et al.,Ann Oncol.,2000;11:435-440,6,常见中度致吐化疗方案中,CINV,的发生率,癌症类型,/,化疗方案,临床试验中报告的,CINV,比例,%,，按级别,级别,1,级别,2,级别,3,级别,4,所有级别,乳腺癌,多西紫杉醇,+,环磷酰胺,(TC),1,恶心,:38,呕吐,:9,135,21,11,5314,卵巢癌,卡铂,+,紫杉醇,2,NV:33,12,14,-,59,肺癌,卡铂,+,紫杉醇,3,NV:24,25,8,2,59,大肠癌,FOLFOX6,4,恶心,:39,呕吐,:22,2517,33,00,6740,FOLFIRI,4,恶心,:29,呕吐,:17,3023,138,0,2,72,50,NV=,恶心和呕吐,;FOLFOX6=5-,氟尿嘧啶,+,亚叶酸,+,奥沙利铂,;FOLFIRI=5-,氟尿嘧啶,+,亚叶酸,+,伊立替康。,.,1.,Jones SE et al.,J Clin Oncol.,2006;24:53815387.,2.,Neijt JP et al.,J Clin Oncol.,2000;18(17):30843092.,3.,Bradley JD et al.,J Clin Oncol.,2005;23:3480,3487.,4.,Tournigand C et al.,J Clin Oncol.,2004;22:229237.,7,CINV,的机理及主要的神经递质,CINV,主要由,5-HT,3,和,P,物质介导,1,2,条关键路径,，,2,种关键神经递质,1.,Hesketh PJ et al.,Eur J Cancer,.2003;39:10741080.,Illustration by Kirk Moldoff.,中枢路径,由,P,物质激活,主要由在脑部高度集中的,NK1,受体介导,由,5-,羟,色,胺刺激,由主要位于肠道的,5-HT,3,受体介,导,外周路径,9,NK-1,受体拮抗剂,（,阿,瑞匹,坦）,5-HT3,受体拮抗剂,CINV:,各时间段不同神经递质的参与,1,急性,(,第,1,天,),延迟性,(,第,25,天,),主要为,5-,羟色胺,依赖机制：外周,主要为,P,物质,依赖机制：中枢,1.,Hesketh PJ et al.,Eur J Cancer,.2003;39(8):10741080.,0,8,12,24,120,顺铂给药,后时间（小时）,10,2,种关键的神经递质,:,作用时相互不关联,11,a,基于高剂量顺铂,(,120 mg/m,2,),给药后的时相和呕吐严重程度的曲线,.,Tavorath R,Hesketh PJ.,Drugs,.1996;52(5):639648,.,Reprinted with Permission from Martin et al.Oncology 1996;53(suppl 1):26-31.,顺铂为双峰曲线,经允许转自,Tavorath,R,Hesketh PJ.,Drugs,.1996;52(5):639648.,急性期,延迟期,最强,最弱,呕吐强度,0,1,2,3,4,5,时间,(,天,),5-HT3&NK1,介导,NK1,介导,顺铂,环磷酰胺,/,卡铂,环磷酰胺,/,卡铂为单峰曲线,顺铂模型,:,顺铂给药后,6,小时达到急性期呕吐高峰，给药,3,天后达到延迟期呕吐高峰，平均持续,120,小时,1,环磷酰胺,/,卡铂模型,:,环磷酰胺,/,卡铂给药后，通常,6,12,小时出现,CINV,，平均持续,36,小时,2,CINV,防治的临床数据,口服,NK1,拮抗剂阿瑞匹坦可预防急性和迟发性化疗所致恶心和呕吐：,2,项随机双盲安慰剂对照试验的汇总数据,Warr DG,Grunberg SM,Gralla RJ,et al.,Eur J Cancer.,2005;41:1278-1285.,HEC,临床数据,14,顺铂化疗患者中阿瑞匹坦试验设计,(HEC,研究,),1,随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验,实体瘤患者,(,例如，,呼吸系统、泌尿生殖与消化系统,),，未接受过顺铂,接受包括顺铂,70 mg/m,2,化疗方案的所有患者,(n=1,099),阿瑞匹坦方案,(n=547),(,阿瑞匹坦,+5-HT3,受体拮抗剂,+,皮质类固醇,),阳性对照方案,(n=552),(5-HT,3,受体拮抗剂,+,皮质类固醇,),1.,Warr DG et al.,Eur J Cancer.,2005;41:1278-1285.,阿瑞匹坦方案,(n=547),阿瑞匹坦,125 mg PO,阿瑞匹坦,80 mg PO qd,昂丹司琼氢氯化物,32 mg IV,地塞米松,12 mg PO,地塞米松,8 mg PO qd,阳性对照方案,(n=552),安慰剂,昂丹司琼氢氯化物,32 mg IV,地塞米松,20 mg PO,地塞米松,8 mg PO bid,第,1,天,第,2,天,第,3,天,第,4,天,15,有效性：第一疗程的完全缓解,a,(HEC,研究,),1,=,20%,(,P,0.001),a,无呕吐，且未使用救助药物。,1.,Warr DG et al.,Eur J Cancer.,2005;41:1278-1285.,=,21%,(,P,0.001),=,13%,(,P,0.001),MEC,临床数据,16,阿瑞匹坦预防乳腺癌患者在中度致吐性化疗后出现化疗所致恶心和呕吐的有效性与耐受性,Warr DG,Hesketh PJ,Gralla R,et al.,J Clin Oncol,.2005;23:2822-2830.,NCCN,及,ASCO,止,吐指南中，已把,AC,方案的致吐性列为,HEC,17,AC,化疗患者中的临床试验,(MEC,研究,),1,随机、平行、多中心、双盲研究,目的：评价阿瑞匹坦在经,AC,化疗的女性乳腺癌中的有效性和耐受性。,AC=,蒽环类抗生素,+,环磷酰胺,;MEC=,中度致吐性化疗,.,1,.,Warr DG et al.,J Clin Oncol.,2005;23:2822,2830,.,所有患者均接受包括单用环磷酰胺或与多柔比星或表柔比星联用的化疗方案,(n=866),阿瑞匹坦方案,(n=438),(,阿瑞匹坦,+,5-HT3,受体拮抗剂,+,皮,质类固醇,),阳性对照,方案,(n=428),(,5-HT,3,受体拮抗剂,+,皮,质类固醇,),阿瑞匹坦方案,(n=438),阿瑞匹坦,125 mg PO,阿瑞匹坦,80 mg PO qd,昂丹司琼,8 mg PO bid,地塞米松,12 mg PO,阳性对照方案,(n=428),昂丹司琼,8 mg PO bid,昂丹司琼,8 mg PO bid,地塞米松,20 mg PO,第,1,天,第,2,天,第,3,天,18,有效性：第,1,疗程完全缓解,1,=9%(,P,=0.015),MEC=,中度致吐性化疗,.,1.,Warr DG et al.,J Clin Oncol.,2005;23:2822,2830,.,=7%,(,P,=0.034),完全缓解,(,无呕吐，未使,用,3,救,助药物,),=6%(,P,=0.064),MEC,临床数据,19,帕洛诺司琼联合,1,天地塞米松对比,3,天地塞米松预防中度致吐性化疗方案所,致恶心和呕吐：,1,项随机、多中心、,期临床研究,Celio,L,Frustaci S,Denaro A,et al.,Support Care Cancer,(2011)19:12171225,.,20,中度致吐性化疗患者中的临床试验,(MEC,研究,),1,III,期、随机、开放、平行、阳性对照、多中心、非劣效性研究,目的：评价帕洛诺司琼,+,地塞米松（化疗前,d1,给药）预防急性和延迟性,CINV,的疗效,1.,Celio L,et al.Support Care Cancer(2011)19:12171225.,所有,患者在化疗前,d1,均接受帕洛诺司琼,+,地塞米松治疗,(n=332),帕洛诺司琼,+d1,地塞米松,方案,(n=,166,),帕洛诺司琼,+d13,地塞米松,(n=,166,),帕洛诺司琼,+d1,地塞米松,方案(n=,166,),帕洛诺司琼,0.25 mg,静脉团注,地塞米松,8 mg,静注,帕洛诺司琼,+d13,地塞米松,(n=,166,),帕洛诺司琼,0.25 mg,静脉团注,地塞米松,8 mg,静注,地塞米松,8 mg,静注,化疗前第,1,天,化疗前第,2,天,化疗前第,3,天,21,有效性：完全缓解,1,=4%(,P,未检验,),MEC=,中度致吐性化疗,.,1.Celio L,et al.Support Care Cancer(2011)19:12171225,.,=4%,(,P,=0.262),无论在急性期还是在延迟