循环系统药物1复件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,维持生命最重要的系统,第,1,页,/,共,43,页,心血管活动的调节,神经系统（释放化学递质作用于相应受体）,内源性调节因子,酶,离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）,第,2,页,/,共,43,页,作用靶点,受体：,、,、,Ang,等,离子通道：钙、钠、钾、氯等,酶：,PDE,、,ACE,、,HMG-CoA,还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,第,3,页,/,共,43,页,按作用机制分类,作用于受体,（,、,、,Ang,等）药物,作用于离子通道,（钙、钠、钾、氯 等）药物,酶抑制剂,（,PDE,、,ACE,、,HMG-CoA,还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,第,4,页,/,共,43,页,按药效分类,抗心绞痛药,抗高血压药,抗心律失常药,强心药,抗血栓药,调血脂药,止血药,第,5,页,/,共,43,页,按药效和作用机制分类,第一节,受体阻断剂（,高血压、心绞痛、心律失常,）,第二节 钙通道阻滞剂（,高血压、心绞痛、心律失常,）,第三节 钠、钾通道阻滞剂（,心律失常,）,第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素,受 体拮抗剂（,高血压、心衰,）,第五节,NO,供体药物,（,心绞痛、心衰,）,第六节 强心药,第七节 调血脂药,第八节 抗血栓药,第九节 其他心血管系统药物,第,6,页,/,共,43,页,心脏与电生理,心脏,是电生理特点最显著的器官,第,7,页,/,共,43,页,电生理,带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭,第,8,页,/,共,43,页,-Adrenergic Block Agents,概述,受体阻断剂发展的历程及其主要药物,构效关系,重点药物的学习,学习的主要内容,第,9,页,/,共,43,页,第一节,-受体阻滞剂,一、概述,1、,-受体阻滞剂,本类药物可竞争性的与,-受体,结合而产生拮抗神经递质或,激动剂的效应。,主要包括,对心脏兴奋的抑制作用和对支气及血管平滑肌的舒张,作用等,。,造成心律减慢、心收缩力减弱、心输出量减少，,心肌耗氧量下降。,临床用于治疗心律失常，缓解心绞痛及降低血压等。,第,10,页,/,共,43,页,2,、,-,受体分布与分类,主要分布,（,1,）,1,在心脏,（,2,）,2,在血管和支气管平滑肌,器官中同时存在,1,和,2,亚型,心房,1,：,=5,：,1,人的肺组织,1,：,=3,：,7,第,11,页,/,共,43,页,-,受体阻滞,(,断,),剂分类,非选择性,-,受体阻滞剂：同一剂量对,1,和,2-,受体产生相似幅度的拮抗作用，如,普萘洛尔,，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔,选择性,1,受体阻滞剂：如普拉洛尔，,美托洛尔,和阿替洛尔,非典型,的,受体阻滞剂：对,、,都有阻滞作用如,拉贝洛尔,，卡维地洛,第,12,页,/,共,43,页,-,受体阻滞,(,断,),剂根据结构分类：,苯乙醇胺类,芳氧丙醇胺类,第,13,页,/,共,43,页,二、,受体阻断剂发展的历程及其主要药物,1,、异丙肾上腺素的结构改造,1948,年,Ahlquist,首次提出肾上腺素受体有,和,两种亚型,20,世纪,50,年代中期,Black,提出对冠心病治疗新思路,1956,1957,年,Black,开始寻找和研究,受体阻滞剂,3,4-,二氯异丙肾上腺素,（,DCI,），拟交感活性较强,第,14,页,/,共,43,页,1962,年发现用碳桥代替两个氯原子得苯乙醇胺类药物丙萘洛尔。,无内在拟交感活性，但有致癌倾向,第,15,页,/,共,43,页,2,、丙萘洛尔的结构改造,普萘洛尔及其衍生物,在芳环和,碳原子之间插入一个,-OCH,2,-,侧链移向,a,位,普萘洛尔,第,16,页,/,共,43,页,受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对,患支气管炎者可诱发哮喘，为了克服此缺点，利用,软药,设计原理，,在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效,受体阻断剂,。,CH,3,OCOCH,2,CH,2,艾司洛尔,艾司洛尔用于室上性心律失常的紧急状态的治疗，一旦发现,不良反应，停药后可立即消失。半衰期为,8min,，酯酶水解，作用,迅速而短暂。,第,17,页,/,共,43,页,纳多洛尔,塞利洛尔,塞他洛尔,波吲洛尔,为了适应高血压需要长期服药的,特点，研究开发了一类,长效作用,的,受体阻断剂，主要有纳多洛尔、,塞利洛尔和塞他洛尔等。,长效的原因是什么？,一般认为与其水溶性相关，,因为水溶性药的血浆半衰期,较长。,波吲洛尔是,吲哚洛尔的苯甲酸酯,，,进入体内后逐渐水解释放吲哚洛尔而,生效，一周给药,1-2,次,便可有效降低,血压。,第,18,页,/,共,43,页,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔,Pindolol,每周只需服,1,2,次,波吲洛尔,opindolol,可产生,96h,作用,纳多洛尔,Nadolol,每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,第,19,页,/,共,43,页,苯环,4,位取代的药物均为特异性,1,受体阻断剂。,3,、选择性,1,受体阻滞剂,4-,酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,4-,醚取代,阿替洛尔,美托洛尔,第,20,页,/,共,43,页,三、,受体阻断剂的构效关系,1,、,受体阻断剂的基本结构要求与,受体激动剂,异丙肾上腺素,相似。因为二者作用于同一受体。,最低能量构象,芳香乙醇胺类,完全重叠，符合与受体结合的空间要求。,第,21,页,/,共,43,页,芳氧丙醇胺类的,-,受体,阻断活性比苯乙醇胺类强,一个分子内氢键，分子具有一定柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性,分子内双氢键使结构具有一定刚性，芳环与氮原子之间的距离正好符合与受体契合的空间要求,第,22,页,/,共,43,页,2,、芳环部分的影响,（,1,）可以是苯、萘、芳杂环、稠环等，要求不甚严格。,（,2,）一般认为在苯环,2,、,6,位取代，或,2,3,6,位取代,，化合物活性,最低，,可能是因为取代基空间位阻，影响侧链自由旋转，难以,形成符合受体所需的构象,。而邻位单取代，仍然具有较好活性。,（,3,）对,1,受体的选择性：,芳环部分，有邻位取代苯基化合物，对,1,和,2,选择性较低，,如普洛奈尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔等等。,芳环部位，有对位取代苯基化合物，对,1,受体,选择性较好，,如阿替洛尔、比索洛尔等。,第,23,页,/,共,43,页,（,4,）芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性，,从而影响其代谢方式。,a),、脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，如普萘洛尔。,b),、而水溶性较高的药物，主要经肾脏代谢排泄。,因此，在临床应用时，应考虑患者的耐受性。,第,24,页,/,共,43,页,3,、侧链部分的影响,受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与,受体激动剂,的结合部位相同，立体选择性是一致的。,立体构型：,4,、侧链氨基上取代基对活性的影响,与,受体激动剂相似，常为仲胺结构，其中，以异丙基或,叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或,N,N-,双取代，常使,活性下降。,第,25,页,/,共,43,页,受体阻滞剂的构效关系小结,芳基氧丙醇胺类,和,芳基乙醇胺类,的基本结构,第,26,页,/,共,43,页,四、重点药物的学习,非选择性,-,受体阻滞剂,本世纪药学进展的里程碑之一,广泛应用,心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常,偏头痛、青光眼,第,27,页,/,共,43,页,盐酸普萘洛尔（心得安）,Propranolol Hydrochloride,1-,异丙氨基,-3-,（,1-,萘氧基）,-2-,丙醇,盐酸盐,1-Isopropylamino-3-,（,1-naphthyloxy,）,-2-propanolhydrochloride,第,28,页,/,共,43,页,1,、结构特点,第,29,页,/,共,43,页,2,、合成分析,第,30,页,/,共,43,页,合成路线,第,31,页,/,共,43,页,3,、理化性质,水溶液为弱酸性（,pKa(HB+)9.5,）,脂溶性较强，有中枢副作用。,对光、酸不稳定，避光保存；对剂型设计考虑？,在酸溶液中，侧链氧化分解,第,32,页,/,共,43,页,4,、体内代谢,水解生成,-,萘酚,（,官能团反应,）,再成葡萄糖醛酸苷（,结合反应,）排出,侧链氧化成羧基,第,33,页,/,共,43,页,5,、结构改造,软药,有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的,代谢作用,，转变成无活性和无毒性的化合物。,减少药物的毒副作用,增高治疗指数和安全性,艾司洛尔,超短效药物,第,34,页,/,共,43,页,五、重点药物的学习,选择性,1,受体阻滞剂,心房以,1,为主，但同时含有,1/4,的,2,受体,降低药物的副作用，无支气管收缩的副作用,较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用,第,35,页,/,共,43,页,美托洛尔酒石酸盐,第,36,页,/,共,43,页,1,、,Metoprolol,的代谢途径,脱甲基,氧化,去氨基、氧化,第,37,页,/,共,43,页,2,、这类药物的结构特征,4-,取代苯氧丙醇胺、,4-,胺取代,（包酰胺、脲、磺酰胺等）和,4-,醚取代。,代表药物,Atenolol,和,Metoprolol,目前世界上销售最广的,-,受体阻滞剂,两者的结构虽不同，物理性质相似,仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关,第,38,页,/,共,43,页,六、重点药物的学习,非典型的,受体阻滞剂,拉贝洛尔,第,39,页,/,共,43,页,1,、结构特点,水杨酰胺衍生物,有两个手性中心，,4,个旋光异构体,侧链为取代丙胺,第,40,页,/,共,43,页,2,、光学活性,R R,体 有,阻滞作用,称为,Dilevalol,（,地来洛尔,），有旋光性，,-30.6,（乙醇）,S R,体 有,1,阻滞作用,S S,异构体和,R S,异构体无活性,药用（,）,第,41,页,/,共,43,页,用消旋体的原因？,具,1,和,受体阻滞作用,用于重症高血压治疗和充血性心衰的治疗，有,协同作用,第,42,页,/,共,43,页,Thank you very much,for your attention!,第,43,页,/,共,43,页,