仿制药非临床安全性再评价课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,江苏鼎泰药物研究有限公司,2013.06,仿制药非临床安全性再评价,姚全胜,苫咕旷姚阶鸥宽慨摈渔彪歹镁氓蔫空碧轻情泛即亭苔伎犹惕虹秋防穴漓谱20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,江苏鼎泰药物研究有限公司2013.06仿制药非临床安全性再评,1,新药研究概况,仿制药的安全评价试验,模仿药（Me Too 药）的安全评价试验,毒代动力学试验,致癌试验试验,伏给镐坪哇琉钵飞庄顶避缓诣姆斋蚁拾溢雅幢铀稗肩汐灯掣市旁所菜咐杰20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,新药研究概况伏给镐坪哇琉钵飞庄顶避缓诣姆斋蚁拾溢雅幢铀稗肩汐,2,我国新药创制,专项全面实施,GCP,临床前研究,新药发现研究,临床研究,产业化,上,市,500个 候选药物,200个 临床前研究药物,8个新药安全评价中心（GLP）,100个 临床研究药物,26个新药临床研究中心（GCP）,10个综合性创新药物研究开发技术平台,39个企业为主体的药物技术创新平台,99个关键技术研究,21个创新药物孵化基地,矽孵甘琴昌蹲熔肢酌吃百旬冉掺嫁终磁优企鱼形膏菌咋做骂龟劝长祸库黄20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,我国新药创制专项全面实施GCP临床前研究新药发现研究临床研究,3,药物发现及研发过程,LO=先导化合物优化 CE=候选药物评价,CS=候选药物选择 FHD=首次用于人,PD=产品决策 Submission=申报,Submission,从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究,6-15,年,发现阶段,非临床阶段,临床阶段,I,期,II,期,III,期,投放市场,期,CS,FHD,PD,LO,CE,靶标,确认,必露椭弄门陀辣线峻悦翻祭箱灰驱将胳设勉既烂今报西痕排霄隔含粒虎男20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,药物发现及研发过程LO=先导化合物优化,4,新药研发中的毒性发现,临床前阶段:,毒性问题是新药开发失败的主要原因，约占全部开发失败的,40,；,临床阶段:,临床药效则成为开发失败的重要原因，约占期临床试验失败的,75,；,槽假牛掇饰枕型汇帜狐柳冀晴妹航灯翌仙伟康卖探秩畴焰馋陀铂迹标烹棵20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,新药研发中的毒性发现临床前阶段:毒性问题是新药开发失败的主,5,20世纪10大药害事件,甘 汞：,汞中毒，死亡585人,醋 酸 铊：,铊中毒，死亡1万人,氨基比林：粒细胞缺乏症，死亡2082人,磺 胺 酏：,肝肾损害，死亡107人,非那西丁：,肾损害、溶血，死亡500人,碘二乙基锡,神经毒性、脑炎、失明，死亡110人,反 应 停：海豹样畸形儿10000多，死亡5000人,异丙肾气雾剂：,严重心律失常、心衰，死亡3500人,氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%,心 得 宁：,眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人,驹铸黍针抓脑浮桨抒乓苟删梧村第宿牧秩陋袋虾遭耙越蓑搭候惮攒哈偷誓20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,20世纪10大药害事件甘 汞：汞中毒，,6,21世纪10大药物不良反应事件,头孢曲松钠的安全使用问题,（与钙使用，婴儿死亡）,静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加,甲磺酸培高利特撤市,（心脏瓣膜病）,马来酸替加色罗撤市(,心肌梗死、脑卒中）,含钆造影剂的安全问题,（肾源性纤维化病）,罗格列酮的安全性受质疑,（心梗和心源性死亡）,注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱,（N受损）,感冒药禁用于2岁或以下儿童,（死亡）,哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应,硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应,抉彬馋苏钦望贱欢雾焙抿枯割念蝇缸扔桨盲宏墩光当喧健锅杜酉缕识矿颂20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,21世纪10大药物不良反应事件头孢曲松钠的安全使用问题（与钙,7,我国药害大事记,齐二药事件,（,2006-05）,亮菌甲素注射剂,鱼腥草事件,（,2006-06）,鱼腥草有关的注射剂,博雅事件,（,2008-06）,免疫球蛋白注射剂,欣弗事件,（,2006-07）,克林霉素磷酸酯注射剂,佰易事件,（,2007-03）,血液制品（白蛋白）注射剂,华联事件,（,2007-07）,甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）,完达山事件,（,2008-10）,刺五加注射液,疆介拳五乒带肉模罢皿蛹赖署台浚考雨峻靴降剐决畸诣咱革快匹铜撮拎接20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,我国药害大事记齐二药事件（2006-05）亮菌甲素注射剂,8,仿制药基本概念,仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品,我国仿制药的注册范围：,（1）,化学仿制药：化学药6类,（2）中药仿制药：中药9类、,（3）生物仿制药：生物制品15类,禹别叫更负膳韵这柱疯性莹妇衡罩献讹蔽裕榔练拳凡捣溉衔米汤渣桑盒鞭20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,仿制药基本概念仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全性、药,9,化学药6类：（21号申报资料）,必须执行GLP,局部用药的仿制：,（1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）,（2）溶血试验,（3）过敏试验（主动和被动）,仿制药的安全评价试验的注意点,氓辅滤销年阶臻樱贰眯辖匙粹迄科调氟森芝乡绅咒巩慨糙逊坝硬州骤羽偏20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,化学药6类：（21号申报资料）仿制药的安全评价试验的注意点氓,10,实例,某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）,安全评价结果：,单位的结果：,1、过敏性试验：,GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人,临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍，,50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价,高于临床剂量5倍（相当于人临床等效剂量）,无过敏反应。,某单位（,非GLP资质）的结果：,高于临床剂量10倍。每组6只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。,汕魁撮伯圭银矫近既谊契赞程犊并译获诧稳敖赔案所屹件绿族歧面愚孺驳20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,实例 某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）汕魁撮伯,11,实例,某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）,安全评价结果：,单位的结果：,1、刺激性试验：,GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。,高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆,性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。,某单位（,非GLP资质）的结果：,高于临床剂量6倍。每组,3只，评价：无刺激反应。,缨赏恍隔空柜余汁戎皑魄醒豢劲拿天伸沮寂检巫踩赔翼舞菠听释含伏党荆20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,实例 某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）缨赏恍隔空,12,刺激性试验注意点,血管刺激性：,1、动物数量：兔，每组8只；单次给药4只，多次给药4只，可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。,2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。,肌肉刺激性：,1、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面,2、显微镜观察：必须详细观察注射部位,胰辅幻讯旱键脚渍掠鸿歼侈吊静咐首袱偏藐钠疹蜗酸凋底内遮滩街涨败傍20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,刺激性试验注意点 胰辅幻讯旱键脚渍掠鸿歼侈吊静咐首袱偏,13,中药9类,：（24号申报资料）,必须执行GLP,中药局部用药的申报要求：,（1）过敏性,（局部、全身和光敏毒性）,（2）溶血性,（3）局部刺激性,（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）,仿制药的安全评价试验的注意点,棋谓羊瘁榜邢迂炙挝曹靴少矫霄勋拷叙怔责焙骂迁系荤任室桥匆嘲痔吵痒20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,中药9类：（24号申报资料）仿制药的安全评价试验的注意点棋,14,实例,某单位仿制一个心血管的中药注射剂,处方中,辅料为,聚山梨酯,80（0.1-0.3%）。,安全评价结果：,过敏性：,GLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床10倍，,每组8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。,某单位（,非GLP资质）的结果：,高于临床剂量10倍。每组6只，主动过敏试验评价无过敏反应。,*聚山梨酯,80（0.5%以上）能引起豚鼠I型过敏和类过敏反应,卵甩盛碰玛丁略蝎玻剂埋倘颓溢抑饭总群欧池宙察供苍掘喀酉纶泄几蛾濒20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,实例 某单位仿制一个心血管的中药注射剂卵甩盛碰玛丁略蝎,15,生物仿制药：生物制品注册分类15类,必须具备：1、完整的质量,2、确切的安全,3、真正的有效,安全评价试验：18#、19#、20#、21#、25#、26#资料,生物仿制药的安全评价,酋彪赵骑珍夸削份浇馈番疚羹禄责涟瞬咐埠褥徽窗崇阳侧玉郡掏脑曲臣冤20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,生物仿制药：生物制品注册分类15类生物仿制药的安全评价酋彪,16,1、免疫原性和免疫毒性研究,（重点）,潜在风险：（1）中和抗体，降低和,丧失生物活性。（2）产生免疫毒性，,造成严重的不良反应和过敏反应。,2、大分子药物的药代动力学,（难点）,改变药代动力学，使得疗效变得更强,或者变弱，导致严重的问题。,如：胰岛素，效果变强，导致低血糖；,如果,变弱，不能降低高血糖。,生物仿制药的安全评价,欢百舔迁特疼按刻蹲父罩线面醒宿汀桑因投烦愁店绩驴冬舷厕靛谅袋钵骏20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,1、免疫原性和免疫毒性研究（重点）生物仿制药的安全评价欢百,17,指与已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似效果的化合物。（Me Too药）,国外上市，国内抢仿。（另一类仿制药）,原则：,是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。,模仿药需按新药申报,模仿药（Me Too药）,毅坐窖网浚冬馈狡何秸叶正赢滥创耽联在澄综狂触茫皇颁讨皖奋牺床陈谐20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,指与已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类,18,国外已上市，国内抢仿的另一类仿制药,1、化学药品注册分类,3、4、5,2、中药、天然药物注册分类,7、8,3、生物制品注册分类,7、13、14,赢丝冲茧冕丁吊民妖酒恼毁栈雪快疲宾读近净丽播拾尿姆将着丝药侩拥棱20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,国外已上市，国内抢仿的另一类仿制药1、化学药品注册分类,19,实例,左旋泮托拉唑注射液,1、在印度首选上市，国内仿制；,2、按3.1类新药申报。安全评价必须左旋、右旋、消旋进行相应的比较。,3、难道和工作量远超过创新药。,串值彤尿醛渍梅砧宵钱滤避割梅侵坎哪匝富得烫闽廓掩递蚌晒惯纯镑驶沪20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价20136姚全胜-仿制药非临床安全性再评价,实例左旋泮托拉唑注射液串值彤尿醛渍梅砧宵钱滤避割梅侵坎哪匝,20,药物毒代动力学,一般原则：,在GLP实验室中进行。,在长期毒性试验中，伴随毒代动力学研究,（用全部动物或有代表性的部分动物，也