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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,仅供医学科学交流,UTI201202,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,仅供医学科学交流,UTI201202,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,全身炎症反应与免疫抑制,内容提要,1,仅供医学科学交流,UTI201202,脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料,1,ICU,严重脓毒症年发生率,中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期,8.68%,巴西,德国,中国,十家大学附属医院的,ICU,2004,年,12,月,1,日至,2005,年,11,月,30,日,3665,例患者,27.3%,11%,2,仅供医学科学交流,UTI201202,ICU严重脓毒症年发生率中国现代医药杂志2008年8月第10,2,ICU,脓毒症患者的死亡率,Vincent JL,Sakr Y,Sprung CL,et al.Crit Care Med 2006;34:344353,3,仅供医学科学交流,UTI201202,ICU脓毒症患者的死亡率Vincent JL,Sakr Y,3,SIRS,标准：,体温,38,或,90,次,/,分,呼吸,20,次,/,分，或高通气使,PaCO212000/mm,3,或,10%,感染引起的,SIRS,已证实或疑似的感染,2,项,SIRS,标准,脓毒症伴器官功能障碍,Cr,升高,INR,升高,精神状态改变,乳酸升高,低血压，对液体复苏有反应,严重脓毒症伴低血压,对液体复苏失去反应（,30cc/Kg,）,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,Joan.Li,et al.Hospital Practice,Volume 39,Issue 3,August 2011,ISSN-2154-8331,脓毒症的进展及诊断标准,4,仅供医学科学交流,UTI201202,SIRS标准：感染引起的SIRS脓毒症伴器官功能障碍严重脓毒,4,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,内容提要,全身炎症反应与免疫抑制,5,仅供医学科学交流,UTI201202,脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料,5,脓毒症是如何发生的？,6,仅供医学科学交流,UTI201202,脓毒症是如何发生的？6仅供医学科学交流 UTI2012,6,线粒体功能障碍,凋亡,免疫麻痹,PAMPs,DAMPs,PRRs,细菌,1.PAMPs,和,DAMPs,与,PRRs,结合,3.,临床脓毒症,免疫学网络效应,脓毒症,中性粒细胞、淋巴细胞、树突状细胞激活,NO,释放,血管舒张,凝血,补体活化,细胞因子释放,2.,诱导炎症反应,微生物引爆不同的“瀑布”反应,相互影响 导致脓毒症发生,Reetta H.et al,Journal of Infection(2011)63,407e419,7,仅供医学科学交流,UTI201202,线粒体功能障碍凋亡PAMPsDAMPsPRRs细菌1.PAM,7,反应平衡,病原体清除,组织恢复,完全恢复,传入迷走神经,传出迷走神经,宿主细胞,先天性免疫反应,细胞因子释放抑制,通过免疫细胞上的,a7,胆碱能受体,过度炎症反应,细胞因子调节机制,凝血激活,补体激活,免疫抑制,TLR,信号抑制,免疫细胞凋亡,早期死亡,急性器官功能障碍,晚期死亡,继发再次感染,PAMPs,TLRs,DAMPs,M,受体,脾,反应失衡,脓毒症发生的中心环节,促炎反应和抗炎反应机制的失衡,van der Poll T.Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,8,仅供医学科学交流,UTI201202,反应平衡完全恢复传入迷走神经传出迷走神经宿主细胞细胞因子释放,8,脓毒症的关键因素,van der Poll T.Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,9,仅供医学科学交流,UTI201202,脓毒症的关键因素van der Poll T.Lancet,9,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,内容提要,全身炎症反应与免疫抑制,10,仅供医学科学交流,UTI201202,脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料,10,思 考,11,仅供医学科学交流,UTI201202,林洪远,盛志勇,.,中国危重病急救医学,2004,年,2,月第,16,卷第,2,期,思 考11仅供医学科学交流 UTI201202林洪远,11,淋巴细胞,(,包括,B,细胞和,T,细胞，特别是,CD,细胞,),及树突状细胞的加速凋亡,凋亡细胞的吸收引起抗炎细胞因子,Il-10,和,TGF-,的释放,活化细胞表面分子,（如,HLA-DA,）的表达下调，,T,细胞“消耗”，以及抑制细胞（如调节,T,细胞）的增加,因素,免疫抑制的影响因素,免疫抑制,Lee P.Skrupky,et al.Anesthesiology 2011;115:134962,12,仅供医学科学交流,UTI201202,淋巴细胞(包括B细胞和T细胞，特别是CD细胞)及树突状细胞的,12,细胞凋亡的发病机制,脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制,林洪远,盛志勇,.,中国危重病急救医学,2004,年,2,月第,16,卷第,2,期,脓毒症中某些促炎细胞因子，如,TNF-a,、,Fas,配体,(FasL),、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物,通过激活细胞浆内的一种被称作,caspase,的蛋白实现,13,仅供医学科学交流,UTI201202,细胞凋亡的发病机制脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制,13,脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失,Lee P.Skrupky,et al.Anesthesiology 2011;115:134962,14,仅供医学科学交流,UTI201202,脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失Lee P.Skrupky,14,脓毒症患者同时存在,非特异性全身炎症反应亢进和特异性免疫功能下降,Lee P.Skrupky,et al.Anesthesiology 2011;115:134962,林洪远，管向东等，中华医学杂志,2007,年,2,月,13,日第,87,卷第,7,期,15,仅供医学科学交流,UTI201202,脓毒症患者同时存在Lee P.Skrupky,et al,15,促炎介质的级联释放推动了全身炎症反应的发生,Systemic inflammatory response syndrome.,British Journal,of,Suqery,1997,84920-935,巨噬细胞,中性粒细胞,内皮细胞,平滑肌细胞,氧自由基,前列腺素,白三烯,血栓素、,NO,补体,趋化因子,内皮素,LPS,TNF-a,血小板,毛细血管渗漏,TNF-a,、,IL-1,、,IL-6,是关键的炎症始动因子,各种介质相互作用，引发级联反应，增强炎症过程。不断增强的炎症和凝血过程导致大量炎性细胞和内皮细胞凋亡、血栓形成、微循环功能破坏,同时大量二级介质释放,如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、一氧化氮等，直接导致生理紊乱，造成严重的临床后果，导致,MODS,的产生,16,仅供医学科学交流,UTI201202,促炎介质的级联释放推动了全身炎症反应的发生Systemic,16,院内严重脓毒症死亡,(n=30),院内严重脓毒症存活,(n=49),血浆,HMGB1(ng/ml),住院天数,P=0.001,在遭受,LPS,、,TNF-a,仅或,IL-1,等刺激后，活化的单核,-,巨噬细胞可释放出大量,HMGB1,。在攻击后,9,16 h,，血液中,HMGB1,水平显著升高，并可持续至发病后,1,周,HMGB1,也可激活单核细胞、中性粒细胞，促进多种细胞因子产生；并进一步刺激细胞分泌更多的,HMGBl,；进而导致机体炎症反应的级联效应,HMGB1,在机体炎症反应中扮演着“晚期”介质的角色，加剧并延长机体炎症反应过程,1.Angus DC,et al.,Crit Care Med.,2007 Apr;35(4):1061-7 2.,姚咏明,.,中国急救医学,2009,年,8,月第,29,卷第,8,期,17,仅供医学科学交流,UTI201202,院内严重脓毒症死亡(n=30)院内严重脓毒症存活(n=49),17,全身炎症反应持续存在的可能因素,Stearns-Kurosawa DJ,et al,Annu Rev Pathol 2011;6:19 48,中国医师进修杂志,2006,年,12,月第,29,卷第,12,期内科版,18,仅供医学科学交流,UTI201202,全身炎症反应持续存在的可能因素Stearns-Kurosa,18,中国医师进修杂志,2006,年,12,月第,29,卷第,12,期内科版,亢进的炎症反应,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,亢进的炎症反应始终是脓毒症发展,的,主线,19,仅供医学科学交流,UTI201202,中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版SIR,19,IL-6,及,IL-10,两种促炎及抗炎细胞因子间具有明显相关性,Ivan Gunjaca,et al.Inflammation,Vol.35,NO.2,April 2012,SAP/Mild,入院后前,3,天血浆细胞因子平均浓度,IL-10,与,IL-6,相关性,r=.79640,P=0.0001,死亡和手术干预分层后细胞因子水平,20,仅供医学科学交流,UTI201202,IL-6及IL-10两种促炎及抗炎细胞因子间具有明显相关性I,20,促炎和抗炎因子的联合评分更能预测脓毒症,患者的预后,D.Andaluz-Ojeda et al./Cytokine 57(2012)332336,在第,3,天及第,28,天，,IL-6,、,IL-8,和,IL-10,联合评分较单个细胞因子评分的死亡危险度高,2-3,倍,这可能代表一种新的监测手段以指导脓毒症的治疗,21,仅供医学科学交流,UTI201202,促炎和抗炎因子的联合评分更能预测脓毒症患者的预后D.An,21,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,内容提要,全身炎症反应与免疫抑制,22,仅供医学科学交流,UTI201202,脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料,22,林洪远,等,中国危重病急救医学，,2003,，,15(3),：,135,138,逆转脓毒症免疫抑制是通过上调促炎细,胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗,?,免疫功能获明显改善且存活的患者，两种主要促炎细胞因子,TNF-a,和,IL-6,不但没有增加反而下降，其中,IL-6,下降最显著,;,死亡患者细胞因子没有明显变化,其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的趋势,23,仅供医学科学交流,UTI201202,林洪远等中国危重病急救医学，2003，15(3)：135,23,3 Trials,3 Trials,5 Trials,入组患者数,抗炎治疗失败的因素,试验因子无效,试验因子剂量不足,干预时间不恰当,患者混杂因素太多,单一治疗效果不好,Jean-Louis V,et al.Clinical Infectious Diseases 2002;34:108493,24,仅供医学科学交流,UTI201202,3 Trials3 Trials5 Trials入组患者数抗,24,无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举,林洪远，管向东等，中华医学杂志,2007,年,2,月,13,日第,87,卷第,7,期,脓毒症免疫紊乱治疗策略,抗炎
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