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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,唑来膦酸安全性解读,广东省人民医院,黄帅豪,骨质疏松症,正常,Courtesy Dr.A.Boyde,骨质疏松,严重骨质疏松,骨质疏松主要危险因素,生活饮食因素,低钙及高蛋白摄入,酒精中毒,肝病,吸烟、咖啡因等,活动减少/,不良生活习惯,内分泌因素,雌激素缺乏(绝经),雄激素减少,降钙素缺乏,年龄老化,骨质疏松,药物,激素皮质醇,抗惊厥药等,VitD,钙吸收异常,饮食缺乏VitD,缺乏阳光日晒等,性别、种族、遗传,女性多于男性,白种人较多发,肾功能减弱,高钙尿,慢性肾功能,减退等,消化系统等,功能的减退,核心研究,N=7,736,安慰剂,N=3,876,唑来膦酸,N=3,889,延伸研究中随机分组,N=1,233,HORIZON-PFT,核心研究,(3,年,),延伸研究,(3,年,),为保持盲态,1,221,名患者,接受唑来膦酸治疗,(,随访,3,天,任何一次密固达输注后最常见,(5%),一过性症状,唑来膦酸,5 mg(n=3862)n(%),Placebo(n=3852),n(%),唑来膦酸,5 mg(n=3862)n(%),Placebo(n=3852),n(%),发热,621(1,5.1,),79(2.1),120(3.1),107(2.8),肌痛,365(,8.3,),66(1.7),122(3.2),85(2.2),流感样症状,301(,7.2,),61(1.6),54(1.4),44(1.1),头痛,273(,6.1),90(2.3),247(6.4),243(6.3),关节痛,245(,5.3,),76 (1.9),739(19.1),744(19.3),Note:AEs with an incidence of at least 2.0%in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.,密固达,(,唑来膦酸,),给药后一过性症状多在发生后,3,天内缓解,急性一过性反应发生机制,1.Masarachia et al Bone 1996;19:281,2.Coxon et al Bone 2008;42:848,HMG-CoA,3-,羟,-3,甲戊二酰辅酶,A,甲羟戊酸,香叶基焦磷酸(,IPP,),法尼基焦磷酸(,FPP,),双香叶基焦磷酸(,GGPP,),含氮,BP*,激活的,T,细胞,TNF-,IFN-,IL-6,急性期反应,含氮双膦酸盐作用机制,急性一过性反应发生机制,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,*,含氮双膦酸盐包括:阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依班膦酸盐、唑来膦酸盐,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,5,10,15,24,29,34,39,48,53,58,63,给药后时间,(,小时,),口表测量平均体温变化,(SEM)(C,),唑来膦酸,&,扑热息痛,唑来膦酸,&,布洛芬,唑来膦酸,&,安慰剂,安慰剂,&,安慰剂,Design:2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days.Oral study medication started 4 hours after infusion,OTC,解热镇痛药,可以有效缓解用药后一过性症状,0,2,4,6,8,10,12,14,16,给药次数,发热,肌痛,流感样症状,头痛,关节痛,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,发生率,(%),15%,2%,1%,1%,2%,1%,2%,1%,2%,1%,8%,7%,6%,5%,安慰剂组,1%,Data from Black DM,et al.,N Engl J Med,.2007;356:1809-1822.,再次给予密固达,(,唑来膦酸,),时,一过性症状发生率显著降低,1,、一过性反应情况,2,、高龄与合并症情况,3,、心脏与肾脏安全性,4,、骨组织安全性,密固达安全性,HORIZON-RFT,为期3年,随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究,2127,例,50,岁以上男性或女性患者,,148,临床研究中心,23,国家,基线人群,平均年龄,75,岁,包括有以下病史的患者:,高血压,冠心病,骨关节炎,卒中史,抑郁症,糖尿病,快速性心律失常,18,唑来膦酸循证医学入组情况,(,高龄与合并症),用药后一过性反应(发热,肌痛),,75,岁以上患者组发生率略低于,75,岁以下患者组,其他不良事件发生率,75,岁年龄组与,75,岁以下年龄组无显著性差异,唑来膦酸循证医学入组情况,(,高龄与合并症),1,、一过性反应情况,2,、高龄与合并症情况,3,、心脏与肾脏安全性,4,、骨组织安全性,密固达安全性,严重房颤不良事件的不平衡属于偶然事件而并非药物反应,唑来膦酸组,47/50(94%),房颤严重不良事件发生在给药后的,30,天后(给药小时后血药浓度),第三次给药后,9-11,天监测,559,例患者,ECG,水平,未发现组间差异,在密固达后续的试验中未发现房颤不良事件与安慰剂组有差异,21,HORIZON-PFT,研究中发生率,房颤,AE,房颤,SAE,唑来膦酸组,94,例,(,2.4%,),50,例,(1.3%),安慰剂组,73,例,(,1.9%,),20,例,(0.5%),心脏安全性(房颤),HORIZON-PFT,:,核心实验,(,0-3,年),Black DM,et al.,N Engl J Med,.2007;356:1809-1822.,22,原发性骨质疏松诊治指南,2011,目前为止,房颤严重不良事件与双膦酸使用的关系是不明确的,因此,,FDA,不建议医生及患者停止处方或使用双膦酸药物,指南描述与FDA声明,分类,Z6,n=613,n(%),Z3P3,n=616,n(%),P,值,心律失常严重不良反应,20(3.3),11(1.8),0.11,心房颤动严重不良反应,12(2.0),7(1.1),0.26,卒中相关不良反应,26(4.2),19(3.1),0.29,卒中严重不良反应,19(3.1),9(1.5),0.06,卒中严重不良反应除外短暂性脑缺血发作,13(2.1),7(1.1),0.18,卒中导致死亡,4(0.7),0(0.0),0.06,心肌梗死严重不良反应,5(0.8),4(0.6),0.75,高血压,48(7.8),93(15.1),0.0001,心血管不良反应,TIA=transient ischaemic attack.,Black DM,et al.(in press).,HORIZON-PFT,:,延伸试验,1,(,3-6,年),HORIZON-PFT,试验,,7,7,36多名妇女参与了该项研究,结果显示密固达组的长期肾功能参数与安慰剂组没有差异。在这项研究中,密固达组患者血清肌酐水平一过性升高的百分率略高于安慰剂组(,1.8%vs.0.8%,)。,6,年数据中同样未看到对肾脏的长期影响。,HORIZON-PFT,:,核心实验,(,0-3,年),双膦酸盐的肾脏安全性,与基线水平比较,Z6,组血清肌酐水平增加,0.5mg/dl(44.2umol/L),的患者明显增加,(,Z6 vs.Z3,n=18 vs.n=4,P,=0.002),大部分出现于输注后,9-11,天,全部是一过性并无肾脏累积损伤,所有在输注后,9-11,天肌酐清除率升高的患者在第二年随访中接受了再次输注,
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