晚期三阴性乳腺癌研究进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/6/8,#,TNBC,晚期三阴性乳腺癌研究进展,沈霜,1,TNBC晚期三阴性乳腺癌研究进展沈霜 1,01,TNBC,流行病学特征,02,TNBC,生物学特征,03,TNBC,治疗亚型,04,TNBC（晚期）,全身治疗,目录,2,01TNBC02TNBC03TNBC04 TNBC（晚期）,TNBC,定义,三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）作为一种雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（Her-2）均阴性表达的临床亚型，占乳腺癌所有类型的 15%20%,TNBC,具有独特的流行病学及生物学特征以及目前缺乏良好而特异的治疗手段，被医学界普遍认定为乳腺癌治疗道路上的顽石，但也同时成为乳腺癌领域的一大研究热点。,MORAN M S.Radiation therapy in the locoregional treatment of triple-negative breast cancerJ.Lancet Oncol，2015，16（3）：,e113-122.DOI：10.1016/S1470-2045（14）71104-0.,3,TNBC定义三阴性乳腺癌（triple negative b,01,流行病学特征,4,01流行病学特征4,流行病学特征,风险因素：,早期妊娠、多胎以及缺乏母乳喂养,发病年龄较小组织学分级较高多为级以上,具侵袭性且早期复发转移风险更高,远处转移风险在第 3 年达到高峰,脑转移独立危险因素TNBC 脑转移较其他亚型发生早,TNBC 总体相对于非 TNBC 预后差,5,流行病学特征风险因素：早期妊娠、多胎以及缺乏母乳喂养发病年龄,02,生物学特征,6,02生物学特征6,生物学特征,TNBC 是通过免疫组织化学染色区分而产生的一种临床亚型，但其本质是不同基因表达谱组成的异质性群体，生物学特征十分复杂。大部分 TNBC 为浸润性导管癌，少数为罕见的组织学亚型，如髓样癌、腺样囊性癌等,7,生物学特征TNBC 是通过免疫组织化学染色区分而产生的一种临,生物学特征,基底样型 1,（BL1）,基底样型 2,（BL2）,间叶细胞型,（M）,雄激素受体型,（LAR）,基于基因表达谱分析的多个 TNBC 分子分型,基底样型,（约,80%,）,非,基底样型,（约,20%,）,8,生物学特征基底样型 1基底样型 2间叶细胞型雄激素受体型基于,03,相关治疗亚型,9,03相关治疗亚型9,相关治疗亚型,TNBC 分子分型的临床意义还未被前瞻性研究定义，但可,以通过一些影像学及组织学特征来定义一些潜在的 TNBC 治疗相关亚型,10,相关治疗亚型TNBC 分子分型的临床意义还未被前瞻性研究定义,相关治疗亚型,30,%,20,%,10,%,BRCA-1/2 胚系突变,肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）富集型,雄激素受体（AR）阳性,11,相关治疗亚型30%20%10%BRCA-1/2 胚系突变,相关治疗亚型,对铂类及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗更加敏感,BRCA-1/2 胚系突变,TNBC 中 BRCA 胚系突变率较高，即使没有明显的乳腺癌家族史，60 岁的 TNBC 患者仍建议BRCA 胚系突变的筛查,约 80%的 BRCA-1 胚系突变乳腺癌为TNBC，约50%的BRCA-2胚系突变乳腺癌为TNBC,12,相关治疗亚型对铂类及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂,相关治疗亚型,使 TNBC 成为免疫治疗最具吸引力的目标之一,肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）富集型,大约 70%的 TNBC 在间质中存在超过 20%的 TILs，间质中的 TILs 越多，预后越好,与 ER 阳性乳腺癌相比，TNBC 中 TILs 和免疫检查点分子表达水平更高,13,相关治疗亚型使 TNBC 成为免疫治疗最具吸引力的目标之一,相关治疗亚型,AR 阳性 TNBC 具有部分ER 阳性乳腺癌的特征，包括几种雌激素调节基因的表达及频繁的 PIK3CA 突变,雄激素受体（AR）阳性,雄激素受体（AR）阳性 TNBC 约占所有 TNBC 的 10%，在这一亚型中 AR 相关 DNA 及蛋白存在较高表达,常进展较慢，已有研究表明 AR 阳性 TNBC 显示出了对 AR 拮抗剂较佳的反应性,14,相关治疗亚型AR 阳性 TNBC 具有部分ER 阳性乳腺癌的,04,（晚期）全身治疗,15,04（晚期）全身治疗15,TNBC,全身治疗,化疗,靶向治疗,免疫治疗,16,TNBC全身治疗化疗靶向治疗免疫治疗16,化学治疗,化疗作为现阶段唯一被批准的全身治疗手段，是晚期 TNBC 治疗的重要方法。合理筛选现存数量有限的化疗药物、必要时积极采用联合化疗对改善晚期 TNBC 预后尤为重要,17,化学治疗化疗作为现阶段唯一被批准的全身治疗手段，是晚期 TN,铂类,纳米清蛋白结合型紫杉醇（Nab-P,),艾日布林,（eribulin）,伊沙匹隆,（ixempra）,TNBC,全身治疗,18,铂类纳米清蛋白结合型紫杉醇（Nab-P)艾日布林伊沙匹隆TN,铂类,英国TNT 试验,相关数据,一项针对转移性或复发性局部晚期TNBC或BRCA1/2突变相关乳腺癌女性的随机III期试验,43 例存在 BRCA 胚系突变的患者中，卡铂相比单药多西他赛，带来了更高的 ORR（63%与 38%，P=0.03）和更长的 PFS（6.8 个月与 3.1 个月）,化疗药物,试验结论,BRCA 胚系突变 TNBC 患者对铂类治疗更敏感,TUTT A，ELLIS P，KILBURN L，et al.Abstract S3-01：the TNT trial：a randomized phase trial of carboplatin（C）compared with docetaxel（D）for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer（CRUK/07/012）J.Cancer Research，2015，75（9 Supplement）：S3-01.DOI：10.1158/1538-7445.SABCS14-S3-01.,19,铂类英国TNT 试验相关数据一项针对转移性或复发性局部晚期T,纳米清蛋白结合型,紫杉醇（Nab-P）,tnAcity 试验,相关数据,Nab-P 联合铂类治疗的中位 PFS 明显长于其他两组（Nab-P联合吉西他滨，吉西他滨联合铂类）,期研究数据显示，Nab-P 联合铂类治疗的中位 PFS 为 7.4 个月，明显长于其他两组（Nab-P联合吉西他滨为 5.4 个月，吉西他滨联合铂类为 6.0 个月）,化疗药物,试验结论,一项针对 mTNBC 的随机、/期试验，对比 Nab-P 联合铂类、Nab-P 联合吉西他滨、吉西他滨联合铂类这 3 种一线方案治疗 mTNBC 的疗效和安全性,YARDLEY D A，BRUFSKY A，COLEMAN R E，et al.TnAcity：a phase /trial of weekly nab-paclitaxel（nab-P）plus gemcitabine（gem）or carboplatin（carbo）versus gem/carbo as first-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer（mTNBC）J.Neurology，2014，82（9 Supplement）：P7-,186.,20,纳米清蛋白结合型tnAcity 试验相关数据Nab-P 联合,艾日布林,（eribulin）,药物机理,相关数据,NTWELVES 等的一项期随机试验入组了之前至少接受过二线化疗方案的 TNBC 患者，证明艾日布林提高了患者的生存率,KAUFMAN 等研究的期开放性随机试验纳入了 284 例之前接受过包括蒽环、紫杉类三线以内化疗方案的 TNBC 患者，其对比了艾日布林与卡培他滨的疗效，表明艾日布林带来了更长的中位 OS（14.4 个月与 9.4 个月）,化疗药物,相关数据,通过直接与微管蛋白结合抑制肿瘤细胞有丝分裂从而达到抗癌作用,KAUFMAN P A，AWADA A，TWELVES C，et al.Phase open_x0002_label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxaneJ.J Clin Oncol，2011，33（6）：594-601.DOI：10.1200/JCO.2013.52.4892.,21,艾日布林药物机理相关数据NTWELVES 等的一项期随机试,伊沙匹隆,（ixempra）,药物机理,回顾性研究显示，伊沙匹隆联合卡培他滨治疗蒽环、紫杉类耐药的 mTNBC 较卡培他滨单药治疗效果更佳（ORR 为 31%与 15%，PFS 为 4.2 个月与 1.7 个月，OS 有增长趋势）,化疗药物,相关数据,一种埃坡霉素类抗肿瘤化疗新药，其与紫杉醇类似，具有微管蛋白聚合和抑制微管解聚的活性,PEREZ E A，PATEL T，MORENO-ASPITIA A.Efficacy of ixabepilone in ER/PR/HER2-negative（triple-negative）breast,cancerJ.Breast Cancer Res Treat，2010，121（2）：261-271.DOI：10.1007/s10549-010-0824-0.,22,伊沙匹隆药物机理回顾性研究显示，伊沙匹隆联合卡培他滨治疗蒽环,靶向治疗,虽然化疗对 TNBC 治疗较为有效，但其晚期的敏感性会有所下降，且晚期化疗效果通常持续短暂并伴随着相当大的毒副作用，因此新的靶向治疗对于晚期 TNBC 是迫切需要的，许多国内外研究人员也致力于研发用于晚期TNBC 治疗的靶向药物,23,靶向治疗虽然化疗对 TNBC 治疗较为有效，但其晚期的敏感性,PARP抑制剂,药物机理,相关数据,PARP 是一种与细胞内 DNA 修复有关的酶，在无 BRCA的细胞中若抑制 PARP，DNA 的单链断裂将无法修复。在伴有 BRCA-1/2 胚系突变的晚期 TNBC 中应用PARP 抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡,2016 年 SABCS 会议上报道的期 BROCADE 试验分析了 veliparib 与紫杉醇及卡铂联合治疗 BRCA-1/2 胚系突变 mTNBC 患者的疗效及耐受性，与单纯化疗组相比 veliparib 联合化疗组的 ORR 明显提高（77.8%与 61.3%），PFS 与 OS 有增长趋势，期随机研究正在进行中。,靶向药物,相关数据,在乳腺癌领域中研究最为广泛的 PARP 抑制剂为奥拉帕尼（olaparib），KAUFMAN 等研究了奥拉帕尼治疗 298 例 BRCA-1/2 胚系突变乳腺癌患者的效果，试验入组了 62 例晚期乳腺癌患者，30 例 ER 阴性晚期乳腺癌患者缓解率为 13.3%,KAUFMAN B，SHAPIRA-FROMMER R，SCHMUTZLER R K，et al.Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutationJ.J Clin Oncol，2015，33（3）：244-250.DOI：10.1200/JCO.