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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血栓性血小板减少性紫癜临床诊治,TTP,病理特征：,以广泛,微血管血栓形成,和,血小板减少,为特征。,典型的临床表现：,微血管病性溶血性贫血、,血小板减少、,神经精神异常、,发热,肾脏损害。,本病发病急骤病情凶险，病死率可达,90%,。并存在易反复发作等难以解决等问题。,随着,VWF,裂解酶（,ADAMTS13,）的发现和克隆，使我们对,TTP,的发病机制有了更为深入的认识。,遗传性,TTP,ADAMTS13,基因突变,，血浆中缺乏,ADAMTS13,活性，在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。,获得性,TTP,原发性,TTP,临床病例的绝大多数，系因患者体内产生抗,ADAMTS13,自身抗体导致,ADAMTS13,活性丧失，,继发性,TTP,继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆,ADAMTS13,活性常正常，多与血管内皮异常受损有关。,TTP,病因与分类,又称,Upshaw-Schulman,综合征，系因,ADAMTS13,基因突变，,ADAMTS13,合成与分泌减少，血浆中缺乏,ADAMTS13,，在感染、应激、妊娠等诱因下引起疾病发作。,迄今，国际上已发现,七十余种,ADAMTS13,基因突变类型，多数为错义突变，其他有无义突变、缺失、插入突变及剪切位点突变；突变位点涉及各功能域，无明显突变热点。,我院在,2004,年报道了国内第一例遗传性,TTP,，迄今已经发现,9,个家系病例。,遗传性,TTP,TTP,病因与分类,为临床常见类型，多数产生,抗,ADAMTS13,自身抗体,导致,ADAMTS13,活性丧失而引起。自身抗体属,多克隆性,，能直接结合,ADAMTS13,酶活性中心及相邻区域，抑制其活性；或形成循环免疫复合物加速清除。,自身抗体产生涉及抗原表位异常暴露、共刺激途径异常、,T,淋巴细胞功能异常和,B,淋巴细胞异常活化等环节；其中，,T,淋巴细胞介导的,免疫失衡,是关键环节，调节性,T,淋巴细胞（,Treg,）、辅助性,T,细胞,17,型（,Th17,）和细胞因子谱的改变是研究热点。,特发性,TTP,TTP,病因与分类,系因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发。,噻氯吡啶和氯吡格雷,可诱发,TTP,，有报道其发生率分别为,200-625/100,万和,10/100,万，多在用药一月内发生，多数与产生抗,ADAMTS13,自身抗体有关。,移植相关的,TTP,病例有所增多，其发生与移植前放化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、,GVHD,等因素有关，这类患者血浆,ADAMTS13,活性,正常,，,VWF,多聚体结构正常。可能与,VWF,大量释放、,ADAMTS13,活性相对不足等机制有关，血浆置换治疗难奏效。,继发性,TTP,TTP,病因与分类,发病机制：,ADAMTS13,质或量异常,(,ADAMTS13,基因变异、抗,ADAMTS13,自身抗体,),血管内皮损伤,（抗内皮细胞自身抗体、细胞毒素）,血小板活化,TTP发病机制,TTP,患者,VWF,多聚体,Moake et al,N Engl J Med,1982;,307:,1432-1435,内皮细胞,发作,缓解,正常血浆,uL-VWF,TTP,500 kDa,10,000 kDa,VWF,是血浆中重要的止血相关蛋白，参与血小板粘附、聚集，并作为凝血因子,VIII,载体。,VWF,数量,/,质量,调节异常,出血性疾病,(VWD),血栓形成倾向,(TTP),释放异常,血管性血友病因子（,VWF,）,2001,年,vWF-cp,基因被成功克隆，该基因定位于,9,号染色体（,9q34,），,cDNA,全长,4597bp,，编码,1427,个氨基酸残基的蛋白产物，正式命名为,ADAMTS13,。,ADAMTS13,含有多个结构域，包括金属蛋白酶域、去整合素域、,TSP,域和间隔子域。,ADAMTS13,主要由,肝脏,合成分泌，主要功能是裂解,vWF,多聚体,A2,区,842,酪氨酸,-843,蛋氨酸间的肽键，将大分子,vWF,多聚体降解为不同程度的中小分子多聚物，发挥,调节,止血栓形成的作用。,血管性血友病因子裂解酶，,vWF-cp,，,ADAMTS13,11,A1,A2,A3,-ss-,-ss-,NH,2,COOH,Tyr,1605,Met,1606,176 kDa,140 kDa,1 ADAMTS13,蛋白自身的基因多态性。,C1423T,多态性与其活性相关。,2 ADAMTS13,各功能域对活性的影响有较大差异。,3 ADAMTS13,蛋白自身的糖基化及其底物,VWF,的糖基化程度影响其剪切活性。,4,因子,VIII,结合,VWF,后能够增加,ADAMTS13,在剪切力条件下对,VWF,的剪切，尤其是大分子,VWF,多聚体。,5,血小板结合,VWF,分子后有利于,ADAMTS13,对,VWF,的剪切。,ADAMTS13,酶活性的调控,VWF,ADAMTS13,和,TTP,ADAMTS13,正常,正常,VWF,多聚体,正常止血,超大,VWF,微血栓形成,ADAMTS13,缺乏,由于各种原因导致的血浆,ADAMTS13,活性丧失,或,/,和由于血管内皮细胞受外界刺激,大量释放,UL-vWF,，致使血浆中,UL-vWF,多聚体增多，在全身微血管内形成富含血小板血栓，导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏器功能障碍，引起,TTP,急性发作。,15,VWF,依赖的微血管血栓形成,微血管性溶血,组织损伤,血小板减少,脑,肾,心,由此可见，,TTP,发病需要多种因素的联合参与，单一因素的改变并不一定预示疾病的发生，即使是,ADAMT13,缺乏者。,遗传性,TTP,患者不同于其他遗传性疾病（如血友病），往往并非自幼发病，多数在妊娠、损伤、感染等诱因下发病；,ADAMTS13,基因剔除小鼠无诱因存在时也无,TTP,发病。,因而有学者提出,TTP,的发病也存在,“,二次打击,”,机制，即在,ADAMTS13,活性缺乏的基础上，因各种原因导致,内皮细胞损伤,等诱因的激发，,UL-VWF,异常释放而导致,TTP,的发病。这有待于更多的证据支持。,综合因素引发疾病,发病率：,国外资料,TTP,年发病率为,4.5/10,万人口,，无明显季节和地域的差别。,年龄：,TTP,可发生在任何年龄，以,30-50,岁为发病高峰,性别：,女性多见，妊娠是常见的诱发因素之一。,TTP临床表现与诊断,【,临床表现,】,1,出血,：,皮肤、粘膜为主，严重者可有内脏或颅内出血。,2,微血管病性溶血性贫血,：,多为轻中度贫血，可伴黄疸，反复发作者可有脾肿大。,3,神经精神症状,：,表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，以发作性、多变性为特点。,4,肾脏损害,：,可出现蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐升高。严重者可发生急性肾衰竭。,5,，发热,。,值得注意的是，,TTP,患者的临床表现往往是不典型的，不同,TTP,患者的临床表现存在,较大差异,。,一方面原发病的临床表现可能掩盖本病相关症状，应仔细辨别；另一方面，出现典型,“,五联症,”,者仅占,20%-40%,，且多为病程的晚期。,而在在疾病,早期,，可能仅表现为血小板减少性出血和微血管病性溶血，如能在此时及时给予血浆置换等治疗可以显著改善预后。,TTP,的临床症状和出现几率,【实验室检查】,1，血常规检查,：不同程度贫血，异型红细胞及碎片（,1%），网织红细胞计数大多增高；血小板计数显著降低，半数以上患者血小板计数低于20,10,9,/L。,2，血液生化检查,：血清游离血红蛋白和间接胆红素升高，血清结合珠蛋白下降，血清,LDH明显升高，尿胆原阳性。血尿素氮及肌酐不同程度升高。肌钙蛋白T水平升高者见于心肌受损。,3，凝血检查,：,APTT、PT及纤维蛋白原检测多正常，偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。,4，Coombs,试验阴性,。,5，血浆ADAMTS13活性,及,抑制物,检查：遗传性,TTP患者ADAMTS13活性缺乏（活性5%）；特发性TTP患者ADAMTS13活性多缺乏且抑制物阳性；继发性TTP患者ADAMTS13活性多,正常。,6,ADAMTS13,基因突变检查,残余胶原结合实验,患者血浆在体外经尿素透析处理后加入预先以,III,型胶原包被的酶标板中，以酶标兔抗人,vWF,多抗测定,vWF,残余胶原结合能力；,血浆,ADAMTS13,抑制物测定,将患者血浆与等体积正常人混合,血浆混匀后体外透析处理，再按,上述方法测定,ADAMTS13,活性。,vWF-cp,活性测定,1.5M,尿素溶液,ADAMTS13,ADAMTS13,TTP,III,型胶原包被,Y,Y,Y,Y,Y,正常,+,-,FRET-VWF73,底物法,合成,VWF A2,区片段，在,VWF 842Tyr-843Met,酶切位点附近引入两个荧光基团。,稀释的血浆中加入荧光底物，在荧光酶标仪上连续测定荧光强度的变化。根据标准曲线可以推算出样本,ADAMTS13,活性。,VWF,A3,A2,A1,VWF73,S,S,FRET-VWF73,S,S,发色,ADAMTS13,ADAMTS13,活性和抗原水平检测,N.,ADAMTS13,活性,(%),ADAMTS13,抗原,(mU/ml),ADAMTS13,抑制物（,+,）,正常,26,7512,601145,Not test,TTP,置换前,11,2219,9982,9/11,TTP,置换后,13,6122,449232,Not test,SLE,20,7014,721192,0/6,ITP,20,6316,829229,0/7,AMI,36,72,16,434176,Not test,TTP,诊断,【诊断要点】,1，,具备,TTP临床表现,几乎所有患者存在微血管病性溶血性贫血和血小板减少相关临床表现；伴发神经精神症状具有一定的特征性。,2，,典型的血细胞计数变化和血生化改变,贫血、血小板计数显著降低，尤其是外周血涂片中红细胞碎片明显增高；血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。凝血功能检查基本正常。,3，,血浆,ADAMTS13活性显著降低,，在特发性,TTP者中常检出ADAMTS13抑制物。部分患者此项检查正常。,4，,排除,溶血尿毒综合征（,HUS）、DIC、HELLP综合征、Evans综合征、子痫等疾病。,TTP,临床表现与相关疾病的鉴别,治疗原则,:,本病病情较凶险，死亡率高。在,诊断明确,或,高度怀疑,本病时，不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗。,首选血浆置换治疗，其次可选用血浆输注和药物治疗。,对高度疑似和确诊病例，输注血小板应十分谨慎，仅在出现危及生命的严重出血时才考虑使用。,TTP,的治疗,【治疗方案】,（,1）血浆置换疗法,：为首选治疗，,补充,ADAMTS13,，清除自身抗体和,UL-VWF,。,目前最有效的治疗方法，,60,90,病例有效。,血浆置换量推荐为2000ml/次（或为40-60ml/Kg），,每日1-2次，,后渐延置换间隔。,血浆输注,推荐剂量为每日,20-40ml/Kg体重。,停止,PE,时机：,血小板数、,LDH,正常，,Hb,稳定，,神经
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