大肠癌的护理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,江苏省肿瘤医院内科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,大肠癌个体化治疗实践与探讨,江苏省肿瘤医院内科,陆建伟,概述,大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。,我国大肠癌发病率在,80,年代初远低于美国，约相差,3,倍以上。但近年来我国大肠癌发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、农村为第五位，均较,20,年前增高。,2006,2008,年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数：,外科：,1113,例；,内科：,1216,例,；放疗科：,285,例,近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提高。,大约,33%,的病人会出现复发，近半数病人死于转移。,化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。,江苏省肿瘤医院内科,已经批准用于大肠癌治疗的药物,agent,Commercial name,5-fluorouracil,5-fluorouracil,Folinic,acid,Leucovorin,Irinotecan,Campto,or,Camptosar,Oxaliplatin,Eloxatin,Bevacizumab,Avastin,Cetuximab,Erbitux,S,1,Capecitabine,Xeloda,Uracil/tegafur,UFT,Raltitrexed,羟基喜树碱,HCPT,概述,江苏省肿瘤医院内科,概述,化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异，因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。,遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素。,药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效工具。,江苏省肿瘤医院内科,氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态与大肠癌化疗疗效的关系,5,氟尿嘧啶是治疗大肠癌最有效、最常用的化疗药物之一。与其它药物组成了多种有效的化疗方案。,L,F,、,F,OLFOX,、,F,OLFRI,方案,江苏省肿瘤医院内科,FdUMP,:5-,氟尿嘧啶脱氧核苷,5-,单磷酸盐,FdUrd,:5-,氟尿嘧啶脱氧核苷,MS:,蛋氨酸合酶,MTHFR:,亚甲基四氢叶酸还原酶,THF:,四氢叶酸,TK:,胸腺嘧啶脱氧核苷,激酶,TP:,胸腺啶磷酸化酶,TYMS(TS):,胸苷酸,合成酶,5,10-CH2-THF:5,10-,亚甲基四氢叶酸,5-CH3-THF:5-,甲基四氢叶酸,5-FU:5-,氟尿嘧啶,DHF:,二氢叶酸,;,DHFR:,二氢叶酸还原酶,DHFU:,二氢氟尿嘧啶,DPYD:,二氢嘧啶脱氢酶,dTMP,:,脱氧胸苷,5-,单磷酸盐,dUMP,:,脱氧尿苷,5-,单磷酸盐,5,氟尿嘧啶代谢途径,江苏省肿瘤医院内科,胸苷酸合成酶（,TS,）,基因多态与,5,FU,疗效关系,与,5,FU,化疗疗效相关的基因多态存在于,TS,基因的,5,区和,3UTR,区。,TS,基因起动子,5,区的,28bp,序列重复多态,(TS2R,和,TS3R),将影响基因的表达。,2R,表现为,TS,基因低表达，,3R,表现为,TS,基因高表达。,3,区,6bp,表现出细胞内,TS,基因低表达。,3R/3R,的,mRNA,表达是,2R/2R,的,3,6,倍,。,3R/3R,的,mRNA,表达是,2R/3R,的,2,1,倍,。,28,56,的,3R,等位基因上存在,G,C,的单核苷酸多态，,2R/3G,、,3C/3G,、,3G/3G),mRNA,高表达，,2R/2R,、,2R/3C,、,3C/3C,mRNA,低表达。,江苏省肿瘤医院内科,TS,基因多态种族差异,江苏省肿瘤医院内科,Association between genotypes and response to chemotherapy in the 80 patients,No.of patients(%),Genotypes,No.of patients(%),Responders,a,(,N,=34),Non-,responders,a,(,N,=46),P,-value,TS 5-UTR,2R/2R,16(20),10(30),6(13),2R/3R,38(47),14(40),24(52),0.19,3R/3R,26(33),10(30),16(35),TS 5-UTR,b,2R/2R,2R/3C,3C/3C,48(60),26(76),22(48),0.011,2R/3G,3C/3G,3G/3G,32(40),8(24),24(52),TS 3-UTR,-,6,/-,6,30(38),11(32),19(41),-,6,/+,6,40(50),20(59),20(44),0.37,+,6,/+,6,10(12),3(9),7(15),Liver-only metastatic colorectal cancer patients and,thymidylate,synthase,polymorphisms,for predicting response to 5-fluorouracil-based chemotherapy,。,Br J Cancer.,2008 Sep 2;99(5):716-21,.,江苏省肿瘤医院内科,亚甲基四氢叶酸还原酶（,MTHFR,）,基因多态与,5,FU,疗效关系,MTHFR,基因最常见的是,C677T,和,A1298C,多态。,前者在,677,位点发生,C,T,改变，使酶活性显著降低，后者在,1298,位点发生,A,C,改变，也影响酶的活性，,多态使体内,5,，,10-MTHF,水平升高，增强,5-FU,的抗瘤作用。,结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现,MTHFR,基因,C677T,的多态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生长和对化疗的敏感性。,因此研究,MTHFR,基因的多态性对预测癌细胞对,5-FU,的敏感性可能具有较高的临床价值,。,江苏省肿瘤医院内科,KaplanMeier survival curves for patients in relation to(a),MTHFR,C677T polymorphism(log rank=0.01,p,=0.92)and,(b),MTHFR,A1298C polymorphism(log rank=10.67,p,=0.001),KaplanMeier survival curves for patients after 5-FU-based chemotherapy(,n,=135)in relation to the,MTHFR,C677T,genotypes(log rank=3.86,p,=0.05)and,MTHFR,A1298C genotypes(log rank=6.82,p,=0.009),Association of polymorphisms,MTHFR,C677T and A1298C with risk of colorectal cancer,genetic and,epigenetic,characteristic of tumors,and response to chemotherapy,.,Int,J Colorectal Dis.,2010 Feb;25(2):141-51,江苏省肿瘤医院内科,MTHFR,Gene Polymorphism and Response,(79 patients),MTHFR,methylenetetrahydrofolate,reductase,.,&#:,P,=0.04,MTHFR,Gene Polymorphism,Response,No Response,Total,No.of Patients,No.of Patients,%,No.of Patients,%,C,677,T,CC,11,34,21,66,32,CT,8,21,30,79,38,TT,6,67,3,33,9,A,1298,C,AA,17,39,27,61,44,AC,7,25,21,75,28,CC,3,37,5,63,8,Journal of Clinical Oncology,Vol,23,No 7(March 1),2005:pp.1365-1369,江苏省肿瘤医院内科,二氢嘧啶脱氢酶基因多态性,5-Fu,在体内的清除模式为分解代谢，与尿嘧啶的降解相同。,在肝脏内，超过,80%,的,5-Fu,被其分解代谢限速酶,二氢嘧啶脱氢酶（,Dihydropyrimidine,dehydrogenase,DPD,）所灭活。,DPD,活性在不同个体中的波动范围在,8-21,倍之间。,DPD,酶活性降低可导致,5-Fu,分解代谢率下降，,5-Fu,活性代谢产物增多，以致造血系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加,.,大约,3-5%,的人群携带杂合性失活突变基因,DPYD,，,0.1%,携带,DPD,纯合性失活突变。,DPD,的功能缺陷影响嘧啶的代谢，导致一系列临床症状的出现，特别是神经系统症状。,在,DPD,基因中已经明确存在多个位点遗传变异，等位基因,IVS14,1,位点,G,A(DPYD*2A),的突变，以该基因为模板转录的,mRNA,缺少第,14,外显子，翻译出缩短,55,个氨基酸的,DPD,蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。,早期研究表明，大约,25%,的病人在,5-Fu,治疗后出现,3-4,度毒性反应的肿瘤患者携带杂合性,DPYD2A,等位基因。,江苏省肿瘤医院内科,Association of DPYD Genotypes With Isolated Types of Toxicity,DPYD wt/,*,2A,No.,%,Toxicity(Overall),OR:4.67;,95%CI:1.54 to 14.2,P=,.010*,Grade 3 to 4,6,5.5,Grade 0 to 2,7,1.2,Diarrhea,OR:3.3,95%CI:0.9 to 12.3,P=,NS*,Grade 3 to 4,3,5.1,Grade 0 to 2,10,1.6,Mucositis,OR:5.8,95%CI:1.71 to 19.4,P,=,.013*,Grade 3 to 4,4,7.7,Grade 0 to 2,9,1.4,Leucopenia,OR:10.19,95%CI:3.0 to 35.1,P,=,.0021*,Grade 3 to 4,4,12.5,Grade 0 to 2,9,1.4,*Compared with,DPYD wt/wt,.,Role of genetic and,nongenetic,factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity:a prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group,J,Clin,Oncol,.,2008 May 1;26(13):2131-8,江苏省肿瘤医院内科,乳清酸磷酸核糖转移酶基因多态,在,5,FU,转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（,Orotate,Phosphoribosyltransferase,，,OPRT,）起着重要的作用。,5,FU,通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为,5-,氟,-2-,脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在,RNA,（即,F-RNA,）中，破坏正常,RNA,的加工处理和