药物对免疫系统的毒性作用

,2,2,定位与目标,3,3,师资队伍,4,4,5,5,6,6,学生发展,1,学院概况,1,学院概况,8,特色总结,3,4,教学资源,5,培养过程,7,质量保障,1,2,2,定位与目标,3,3,师资队伍,4,4,5,5,6,6,学生发展,实验药理与毒理学教研室,1,学院概况,8,特色总结,3,4,教学资源,5,培养过程,7,质量保障,药物对免疫系统的毒性作用,第九章,主要内容,Main Contents,1,2,3,免疫反响生物学,药物对免疫系统的毒性作用,药物免疫毒性的检测,前 言,*免疫系统是药物引起机体毒性最敏感的靶器官之一，主要表现为免疫反响紊乱或免疫毒性。,药物对免疫系统的毒性作用是药物毒理学的重要组成局部。,免疫系统的结构、功能、调控是一个非常复杂的综合性过程，许多有关药物免疫毒性的作用环节、靶点、机制尚不清楚。,第一节,免疫反响生物学,概 念,机体识别、排斥、消灭所有异物物质的过程和能力。,免疫,是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,免疫系统,1,免疫反响生物学,骨髓、胸腺,脾、淋巴结,免疫器官,骨髓：,B,细胞发育成熟,负性筛选,胸腺：,T,细胞发育成熟,负性筛选,1.,中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）,2.,外周免疫器官：脾、淋巴结、（淋巴组织）,是成熟,B,细胞、,T,细胞驻留和对抗原产生免疫应答的场所。,1,免疫反响生物学,免疫细胞,是参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞的统称。,概念,1,免疫反响生物学,T,细胞增殖分化过程示意图,骨髓依赖性淋巴细胞,免疫细胞,B,细胞,功能：产生抗体、主导体液免疫的中心细胞。,单核细胞和巨噬细胞,免疫辅佐细胞,粒细胞、肥大细胞、,K,淋巴细胞、,NK,细胞,其他免疫细胞,1,免疫反响生物学,骨髓淋巴干细胞,外周,初始,B,细胞,浆细胞,(,效应,B,细胞,),分泌抗体行使体液免疫,记忆性B细胞小局部处静息状态，长期保持免疫记忆，保持迅速再次反响的能力,受抗原刺激转化、增殖和分化,B,细胞发生与分化,Ig,，抗体，,Ab,免疫分子,免疫球蛋白,是浆细胞分泌的能与相应的抗原特异性结合的蛋白质，又称抗体。,补体,补体是一组具有酶活性的蛋白质,包括多种因子,故称补体系统。,既是重要的先天性免疫的蛋白分子，又是引起病理性损伤的重要介质。,1,免疫反响生物学,免疫分子,细胞因子,是由多种细胞分泌的能调节细胞生长和分化、调节免疫功能、参与炎症和创伤愈合等反响的小分子多肽的统称。,细胞因子的种类主要有7类,白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、转化生长因子、趋化因子和其他细胞因子包括表皮生长因子、血管内皮细胞细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、成纤维细胞生长因子等,1,免疫反响生物学,免疫系统的功能,识别和去除进入机体的抗原,免疫防御,识别和去除体内外表抗原发生变异的细胞,免疫监视,识别和去除体内衰老 死亡的细胞,免疫稳定,1,免疫反响生物学,免疫系统的功能,先天性免疫,是每种生物体所具有的天然的抵抗力又称自然免疫。,这种抵抗力是在种系发生和进化过程中形成的，它不需预先刺激。,在生命过程中是相对稳定的,也是非特异性的。,机械屏障,去除机制,细胞防御机制,血液的抗菌性质,1,免疫反响生物学,免疫系统的功能,获得性免疫,是个体在生命过程中主动产生或被动获得的。,最突出的特点是具有特异性，亦称特异性免疫。,主动获得性免疫,主动获得性免疫是以淋巴细胞(T细胞和B细胞)的特殊性质为根底的，是在抗原刺激后通过一系列应答过程产生的。,1,免疫反响生物学,胸 腺,骨髓,T,细胞,B,细胞,记忆,T,细胞,效应,T,细胞,效应,B,细胞,记忆,B,细胞,细胞免疫,体液免疫,抗原提呈细胞,大淋巴细胞多数,Ab,免疫系统的功能,被动获得性免疫,被动获得性免疫是将抗体直接输入正常个体，使个体获得的免疫。这种免疫一般不能持久，亦不产生记忆反响。,例如：,母体内的抗体可经胎盘或乳汁传给胎儿，使胎儿获得一定的免疫力。,用人工方法给人或动物直接输入免疫物质如抗毒素、丙种球蛋白、抗菌血清、抗病毒血清而获得免疫力。,1,免疫反响生物学,第二节,药物对免疫系统的毒性作用,稳态,免疫抑制,免疫增强,可以导致对疾病的易感性增强,可以导致免疫介导的疾病,（超敏反应、自身免疫）,无作用,免疫调节的可能结果,*药物诱发的三种异常免疫应答情况,免疫抑制immunosuppression,超敏反响hypersensitivity,自身免疫性疾病autoimmunity,2,药物对免疫系统的毒性作用,药物引起免疫抑制,1.,抑制免疫细胞的增殖,代表药物：抗肿瘤药物,2.,抑制免疫细胞的分化,代表药物：糖皮质激素、环孢素,A,3.,抑制,T,细胞活化,*共刺激信号：共刺激受体、黏附分子、细胞因子、细胞内信号转导分子,代表药物：环孢素、西罗莫司、莫罗单抗,-CD3,2,药物对免疫系统的毒性作用,药物引起过敏反响,药物诱发的过敏反响类型,2,药物对免疫系统的毒性作用,I型超敏反响,型变态反响,型变态反响,型变态反响,反应类型,参与细胞,/,分子,反应机制,临床表现,药物举例,型,速发型,IgE,、肥大细胞、嗜碱性粒细胞,致敏细胞释放生物活性介质，使平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性改变、腺体分泌增加,胃肠变态反应；荨麻疹；支气管哮喘；特应性皮炎；过敏性休克等,某些局麻药、,-,内酰胺类抗生素、苯佐卡因、新霉素、蛋白制剂,型,细胞毒型,IgG,或,IgM,、补体、巨噬细胞,IgG,或,IgM,与靶细胞结合，活化补体，巨噬细胞吞噬等。,溶血性贫血；血小板减少性紫癜、药物过敏性血细胞减少症等,保泰松、吲哚美辛、安乃近、非那西丁、异烟肼,型,免疫复合物型,IgG,、补体、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞,抗原抗体复合物沉积组织，活化补体，引起中性粒细胞集聚和活化血小板,类,Arthus,反应、慢性肾小球肾炎等自身免疫性疾病、超敏性肺炎等,抗血清、抗毒素等生物制品、应用大剂量青霉素、磺胺等药物,型,细胞介导型、迟发型,T,淋巴细胞,致敏,T,H,1,细胞介导，释放细胞因子，激发局部损伤,接触性皮炎、肉芽肿等,磺胺、青霉素,药物诱发的过敏反响类型及特点,药物引起过敏反响,*药物诱发过敏反响的机制,药物形成半抗原,-,载体复合物,药物作为直接抗原物质,药物毒性损伤诱发共刺激信号,药物干扰,TH,细胞的分化与功能,2,药物对免疫系统的毒性作用,*药物引起自身免疫反响,1.干扰中枢免疫器官的负性筛选,2.药物毒性损伤诱发共刺激信号,3.暴露和提呈自身抗原,4.干扰细胞免疫基因的表达,5.诱发交叉免疫反响,甲基多巴-自身免疫性溶血Rh蛋白,氟烷-自身免疫性肝炎CYP450,肼屈嗪、异烟肼-系统性红斑狼疮,2,药物对免疫系统的毒性作用,第三节,药物免疫毒性的检测,临床检测药物免疫毒性试验,1.免疫球蛋白值,2.T细胞和B细胞值,3.皮肤变态反响,4.淋巴细胞体外功能试验,5.抗核抗体检测,3,药物免疫毒性的检测,实验动物检测药物免疫毒性试验,3,药物免疫毒性的检测,*分级研究方案多被推荐用于动物免疫毒性的标准化检测,级试验包括体液和细胞免疫功能系统完整性评价系统和免疫系统病理学评价系统。如在级试验观察到免疫毒理学效应，那么应进行级免疫毒性特征性试验。,级试验用于进一步验证药物或外源化合物免疫毒性，并进行深入毒性机制研究。可根据级实验结果，有选择地进行特异性免疫学试验,试验分级,指标,检测方法,级试验,免疫病理,体液免疫,细胞介导免疫,非特异免疫,血液学：血红蛋白、粒细胞和分类计数,脏器重量：脾脏、胸腺、肾和肝,淋巴器官,组织学：脾脏、胸腺和淋巴结,测试,IgM,斑块形成细胞反应,T,和,B,淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞的反应性,测定,NK,细胞的活性,级试验,免疫病理,体液免疫,细胞介导免疫,非特异免疫,*宿主抵抗力,终点观察,血液和脾中,T,和,B,细胞群定量分析,测试,IgG,斑块形成细胞反应,测定,T,细胞活性，迟发过敏发应,巨噬细胞功能：腹腔巨噬细胞数及其吞噬功能,对致病原或肿瘤的防御能力,感染性微生物或同基因肿瘤免疫刺激,当推测药物可能具有免疫抑制或刺激作用时，最直接的测定整体免疫功能的方法之一是宿主抵抗力模型,免疫毒性,级和,级实验内容,攻击物类型,病原体,典型的接触途径,病毒,型单纯疱疹病毒,流感病毒,A2,腹腔、静脉、阴道,鼻内给予,细菌,小棒状杆菌,李斯特杆菌,铜绿假单胞菌,链球菌,静脉内注射,静脉内注射,静脉内注射,静脉内注射,寄生虫,疟原虫,旋毛形线虫,感染血、静脉或腹腔内注射,肠道内给予,肿瘤细胞,B16-F10,黑色素瘤细胞,PYB6,纤维肉瘤细胞,静脉内注射,皮下注射,常用宿主抵抗力试验模型,学习要点,药物诱发过敏反应的机制,药物引起自身免疫反应的机制,简述用于动物免疫毒性的标准化检测的分级研究方案,Thanks,