中枢神经退行性疾病药(共42张PPT)

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中枢神经退行性疾病药,第一页，共42页。,第十七章,治疗中枢神经系统退行性药,第二页，共42页。,中枢神经系统退行性疾病：,PD,（,Parkinsons disease,）,AD(Alzheimers disease),HD(Huntington disease),共同特点：神经细胞发生退行性病理改变,第三页，共42页。,第一节 抗帕金森病药,Antiparkinsonism,drugs,帕金森病(,Parkinsons disease,PD),又称,震颤麻痹,，,慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病,。,第四页，共42页。,人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥体系和锥体外系。,锥体外系功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡,第五页，共42页。,Parkinsons disease(PD),Parkinsonism:,-Muscle rigidity,-Tremor,-Bradyki,ne,sia(slowness of motion),or even akinesia(loss of motor function),-Postural instability,(propulsion,retropulsion).,Tremor of one hand,第六页，共42页。,主要症状,1.,震颤为首发症状：,多由一侧上肢远端,(,手指,),开始，逐渐累及同侧下肢、,扩展到对侧肢体，下颌、口唇、舌及头部通常最后,受累。,典型表现是静止性震颤,2.,肌强直：,表现为,屈肌和伸肌,同时受累，被动运动关节时始终保持增高的阻力，类似弯曲软铅管的感觉，故称,“铅管样强直,”,3.,运动迟缓：,表现为随意动作减少，包括始动困难和运动迟缓,;,面部表情肌活动减少，常常双眼凝视，瞬目减少，呈现,“面具脸”,4.,姿势步态异常：,站立时呈屈曲体姿，走路时启动困难，呈小步,态，步伐逐渐变小变慢，迈步后即以极小的步伐向前冲去，越走,越快，不能及时停步或转弯，称,“慌张步态”,，上肢的前后摆动,减少或完全消失。,第七页，共42页。,发病机制,Motor Neuron,第八页，共42页。,第九页，共42页。,Dopaminergic neuronal loss in the substantia nigra,第十页，共42页。,受体疾病,第十一页，共42页。,临床分类,-,病因,原发性,PD,：,动脉硬化性,脑炎后遗症,化学药物中毒,第十二页，共42页。,1.多巴胺（,DA）,学说,帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中,多巴胺含量降低,，神经功能减弱,，,产生帕金森病的张力增高的症状。,第十三页，共42页。,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱,能神经,壳核,（,+,）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),第十四页，共42页。,第十五页，共42页。,DA,在,代谢过程中产生,H,2,O,2,和,.,O,2,-,在黑质部位,Fe,2+,催化下生成,.,OH,，促进神经膜类脂质氧化而破坏,多巴胺能神经,细胞膜,功能。,2.,氧化应激-,自由基学说,第十六页，共42页。,从,PD,的发病机制，可能的,PD,治疗对策是？,第十七页，共42页。,帕金森病,治疗,药分类,拟多巴胺类,抗胆碱药：,（苯海索）,多巴胺的前体药,促多巴释放药,多巴胺受体激动药,左旋多巴增效药,氨基酸脱羧酶抑制药,MAO-B,抑制药,COMT,抑制药,（左旋多巴）？,（卡比多巴）,（溴隐亭）,（金刚烷胺）,第十八页，共42页。,拟多巴胺类,药物：,左旋,多巴(,L-Dopa),卡比,多巴(,Carbidopa),溴隐亭(,Bromocriptin),金刚烷胺(,Amantadine),抗胆碱药,苯海索（,Trihexyphenidyl,安坦）,第十九页，共42页。,左旋多巴,体内过程,口服吸收，,T1/2 13,小时。,95%,的左旋多巴在肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺，多巴胺,不易通过血脑屏障。,仅有,1%,左旋多巴,进入中枢，发挥作用。,多巴脱羧酶抑制剂可提高其作用。,第二十页，共42页。,第二十一页，共42页。,药理作用及应用,抗帕金森病,特点,轻症较好，重症较差,治疗效果与残存神经元数量有关,，,即,与黑质纹状体病损程度有关,。,肌肉僵直、运动困难,的疗效,好，肌肉震颤,的疗效,差,起效慢,，药后23周,体症改善，,最大疗效16个月。,对,吩噻嗪类等抗精神病药,引起的帕金森综合征,无,效,第二十二页，共42页。,80%,患者,出现厌食、恶心、呕吐等。饭后服用或剂量递增减速可减轻症状。,-,芳香族氨基酸脱羧酶,AADC,体位性低血压、心律失常,-,受体阻断药,兴奋，焦虑等，与,DA,作用于大脑边缘叶有关，减量或换药,-,氯氮平,运动障碍：老年人出现头面部多种不自主运动；年轻者出现舞蹈症；,-,左旋千金藤啶碱,症状波动：突然发生短暂少动后又突然自然恢复。,-,多巴胺受体激动剂,胃肠道反应,心血管反应,精神症状,长期用药,不良反应,第二十三页，共42页。,药物相互作用,1.,VB,6,多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周脱羧转变为,DA，,使疗效降低，外周副作用增强。,禁与,VB,6,合用,。,2.利舍平,耗竭黑质纹状体中,DA，,降低疗效，,不宜合用。,3.抗精神病药物,阻断中枢,DA,受体，降低疗效，并引起帕金森综合征。,如芬噻嗪类,第二十四页，共42页。,药物相互作用,4,.,与大剂量的抗胆碱药合用可延缓胃排空，影响左旋多巴的吸收与疗效,5,.全身麻醉前应停用,左旋多巴，术后应重新给予同剂量的左旋多巴,第二十五页，共42页。,作用：,是较强的,L-,芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。,抑制多巴在外周转化为DA。,与,左旋多巴合用,，提高脑内DA的浓度，减少左旋多巴,的用量。,应用：,常制成,复方制剂,心宁美,/,美多巴,。,L-DOPA,增效剂：,卡比多巴 carbidopa,（,甲基多巴肼）；苄丝肼,第二十六页，共42页。,药理作用,：,小剂量：抑制中枢神经系统,MAO-B,，通过,BBB,，降低脑内,DA,降解。,大剂量：抑制外周,MAO-A,，致高血压危象。,临床应用：,与,L-DOPA,合用，增加疗效，减少外周副作用。,MAO-B,抑制剂：,司来吉兰,selegiline,第二十七页，共42页。,药理作用,：,延长,L-Dopa,半衰期，稳定血浆浓度，增加入脑量,临床应用：,与,L-DOPA,合用，增加疗效。,不良反应：,肝损。,COMT,抑制剂：,硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋,第二十八页，共42页。,对吩噻嗪类等抗精神病药引起的帕金森综合征无效,促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。,第二十五页，共42页。,第三十七页，共42页。,O2-在黑质部位Fe2+催化下生成 .,第二十九页，共42页。,NMDA受体非竞争性拮抗药：美金刚,与左旋 多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。,他克林：第一个治疗AD的药,(4)与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善；,PD（Parkinsons disease）,第二十三页，共42页。,促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA,心血管反应,第三十九页，共42页。,最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应,D,A,受体激动剂,，,激动黑质纹状体通路的,D,受体。,用于：,1.帕金森病,疗效与左旋多巴相似,2.回乳，催乳素分泌过多症,抑制,催,乳素分泌,3.肢端肥大症,抑制生长素分泌,多巴胺受体激动剂：,溴隐亭 bromocriptine,第二十九页，共42页。,1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。,与左旋 多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。,2.机理：,促使,纹状体,中残存的,多巴胺能神经元释放DA,抑制DA的再摄取,直接激动D受体,较弱的抗胆碱作用,3.起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。,促多巴胺释放药,金刚烷胺 amantadine,第三十页，共42页。,二,、,中枢,性,抗,胆碱药,阻断中枢,M,受体，减弱纹状体中,ACh,的作用，其疗效不如左旋多巴。,主要适用于：,(1)轻症患者；,(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；,(3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应。,(4)与,左旋多巴合用,，可使50%患者症状得到进一步改善；,苯海索 trihexyphenidyl,（,安坦，,Artane）,第三十一页，共42页。,帕金森病,治疗,药分类,拟多巴胺类,抗胆碱药：,苯海索,多巴胺的前体药,促多巴释放药,多巴胺受体激动药,左旋多巴增效药,氨基酸脱羧酶抑制药,MAO-B,抑制药,COMT,抑制药,（左旋多巴）,（卡比多巴）,（溴隐亭）,（金刚烷胺）,第三十二页，共42页。,第二节 治疗阿尔茨海默病药,AD,老年性痴呆,：,是一种与年龄高度相关,、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。,原发性痴呆（阿尔茨海默病,65%,）,血管性痴呆。,第三十三页，共42页。,临床特点,临床上以,记忆障碍,、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性,痴呆,表现为特征。,65,岁以前发病者，称早老性痴呆；,65,岁以后发病者称老年性痴呆。,第三十四页，共42页。,根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。,临床分期,轻度痴呆期（,1,3,年）：,表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题,中度痴呆期（,2,10,年）,:,表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍,重度痴呆期（,8,12,年）,:,患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理,;,一般死于感染等并发症。,第三十五页，共42页。,世界卫生组织报告，65岁以上老人有10智力障碍，其中二分之一发生痴呆。,65岁以上的老年人中约有10患这种病，85岁以上的老年人中有一半人属于此病患者。,我国的调查数据表明，目前北京市65岁以上老年人痴呆患病率为7，患病率每5年约增长一倍。西安、成都、沈阳等地的分课题组所做调查得出的结果与北京类似。,现状调查,第三十六页，共42页。,胆碱能学说：,-,淀粉样蛋白毒性学说：,Tau,蛋白过度磷酸化：,氧化应激学说：,病因：,迄今未明,四种学说：,第三十七页，共42页。,AD,的两大病理学变化：,1,）,-,淀粉样蛋白沉积形成的,老年斑,：,最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第,21,对染色体。,2,）,细胞内,异常磷酸化的,Tau,蛋白,聚集形成，神经元纤维缠绕结：,第三十八页，共42页。,治疗,无十分有效的治疗方法,目前的治疗措施：,1,）,增加胆碱能神经元功能,：,M,受体的激动剂和胆碱酯酶的抑制剂,2,）,-,分泌酶的抑制剂,3,）,氧自由基清除剂,第三十九页，共42页。,药物分类,胆碱酯酶抑制剂：,他克林、多奈哌齐、利帆斯的,M,胆碱受体激动药,：占诺美林,NMDA,受体非竞争性拮抗药,：美金刚,第四十页，共42页。,作用机制：,抑制脑内,AChE,，增加脑内,ACh,含量。,通过,M1,受体促进脑内,ACh,的释放。,增加大脑皮质和海马的,N-R,密度。,促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。,他克林：,第一个治疗,AD,的药,【,不良反应,】,最常见的不良反应为肝毒性