复发性流产的诊治进展(商微)实用版课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,复发性流产的诊治新进展,海军总医院 商微,2011.7.25,复发性流产的诊治新进展海军总医院 商微,1,复发性流产的定义（recurrent miscarriage,RM）,连续发生3次或3次以上自然流产者,自然流产（habitual abortion,HA）,通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物1000g，孕周28周,复发性流产的定义（recurrent misc,2,复发性流产（RM）,自然流产数的15，占妊娠总数的5，,其中50左右原因不明,急待解决的最常见的病理妊娠,研究病因病机,寻找防治方法,优生优育工作重点,复发性流产（RM）自然流产,3,常见病因：非生活方式因素,解剖因素：,占1215,子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫,宫腔粘连,子宫肌瘤、子宫腺肌病,宫颈机能不全,内分泌因素：,占1020,-黄体功能不全,-多囊卵巢综合征,-高泌乳素血症,-甲状腺疾病,-糖尿病,常见病因：非生活方式因素解剖因素：内分泌因素：,4,常见病因：非生活方式因素,遗传因素：占38,夫妇染色体异常,胚胎染色体畸变,基因异常,感染因素：占50。,免疫因素：,过去认为不明原因RSA者60,以上为免疫因素所致。,常见病因：非生活方式因素遗传因素：占38,5,常见病因：生活方式因素,许多生活方式因素包括肥胖、职业、饮酒史、咖啡因的摄入，都是流产的重要危险因素。,生活方式因素可能可以通过改变前面的非生活方式因素而发挥作用。,常见病因：生活方式因素 许多生活方式因素包括肥胖、,6,预 后,染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20。,内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90以上，因而预后最佳。,其他因素的RSA预后介于上两者之间,预 后染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒,7,复发性流产的病因筛查方法,一般检查、病史、妇检、B超,特殊检查,染色体,内分泌,感染：巨噬细胞、弓形虫感染等方面的检测,免疫检查,血凝机制检查,夫妇染色体,胚胎绒毛染色体,性激素（增殖早期、排卵期、黄体中期）,甲状腺功能,胰岛功能,自身抗体检测：ENA抗体、ACL、LAC等,全身免疫功能状态检测，包括I g G,I g M,I g A,C3,CH50,夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒,试验）,复发性流产的病因筛查方法一般检查、病史、妇检、B超特殊检查,8,推荐的反复流产患者的检测项目,检测项目 证据,宫腔镜检查或超声子宫收缩描记 A,夫妇的核型分析 A,甲状腺激素 A,月经不规则患者的雄激素、LH、FSH水平 B,APTT/狼疮抗凝物 A,抗心磷脂抗体 A,V因子Leiden突变 A,甘露聚糖结合凝集素 B,母亲的HLA-G和HLA-DR型 B,注：A=在许多研究中证实的价值；B=在少数的大型研究中显示的价值;,Christiansen.Management of recurrent pregnancy loss.Fertil Steril 2005,推荐的反复流产患者的检测项目检测项目,9,免疫型复发性流产,免疫型复发性流产,10,免疫有关的RSA发病机制研究,80年代以来取得较大进展,主要观点认为：,正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。,免疫有关的RSA发病机制研究80年代以来取得较大进展主要观点,11,免疫型流产发病机制的研究,母胎间存在解剖屏障,胚胎组织表面缺乏经典的MHC-I及MHC-II类分子，而有非经典的HLA-G分子表达,NK-KIR、活化受体,孕期保护性免疫反应增强,孕妇外周血出现封闭抗体、特异性或非特异性血清 抑制因子,免疫型流产发病机制的研究母胎间存在解剖屏障,12,T细胞亚群比率发生变化、TH1/TH2系统偏向TH2等变化,生殖道局部免疫、尤其是子宫免疫微环境，对胚胎的种植、分化及胎儿的生长发育都起着至关重要的作用,T细胞、巨噬细胞,免疫型流产发病机制的研究,T细胞亚群比率发生变化、TH1/TH2系统偏向TH2等变化免,13,关于蜕膜内T细胞受体谱研究（TCR）,国际上首次发现蜕膜内TCR BV2,3,6和7 是,与妊娠最为密切的TCR家族,TCR 5.2 家族在流产患者蜕膜内发达显著下降，呈低反应免疫状态；,国际上首次证明蜕膜内T细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器官，而且发现与妊娠最为密切的TCR谱，同时筛选病理妊娠有关的TCR家族（,Am J Reprod Immunol,Wang,Lin et al,2005,）,关于蜕膜内T细胞受体谱研究（TCR）国际上首次发现蜕膜内TC,14,自身免疫型RSA的发病机制,与患者体内存在APA(antiphospholipid antibody，抗磷脂抗体)有关，常伴有血小板减少和血栓栓塞现象,抗磷脂抗体综合症（APAS）,自身免疫型RSA的发病机制与患者体内存在APA(antip,15,APA导致妊娠丢失的确切机理,APA能阻止前列环素的合成,使血栓素/前列环素比值失调,而血栓素的相对增多则引起全身和胎盘血管的痉挛缺血,血栓形成。APA通过争夺胎盘血管的磷脂受体,导致蜕膜血管病变及胎盘栓塞,同时还通过封闭血管上皮细胞释放花生四烯酸,抑制自然的抗血栓形成物如前列腺素的产生从而加重上述病变。,Robert M,Silver MD,Branch DW1 Recurrent miscarriage:au-toim-mune considerations J Clin Obstet Gynecol,1994,37:745 7601,APA导致妊娠丢失的确切机理APA能阻止前列环素的合,16,自然流产数的15，占妊娠总数的5，,剂量：5000-12000u,2011.,正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。,感染因素：占50。,*如果肝素和阿司匹林没有使用，97再次流产,常见病因：非生活方式因素,5 mg，隔天1次，3天 5 mg 1次天，3天,Immunotherapy for recurrent miscarriageCochrane Review.,推荐的反复流产患者的检测项目,LAC (狼疮抗凝因子),低剂量A 25mg/d,10 mg早，5 mg晚，3天 5 mg早，5 mg晚，3天,通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物1000g，孕周28周,3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。,-多囊卵巢综合征,综合分析51篇国外文献报道平均成功率为67（2478/3701）,2001-2005 data,L 用于单纯D-二聚体升高的患者,1992-1997 data,APA也增加了血小板活性因子合成,促进血小板聚集并降低了蛋白C的活性,这也加速了血栓的形成。由于血栓形成后引发胎盘的这些病理改变,损伤了胎盘母儿单位的功能,从而造成胚胎和胎儿的缺血、缺氧、死亡,发生妊娠丢失。这些病变发生在妊娠早期即可引起滋养细胞浸润障碍,从而引起滋养细胞死亡,胚胎死亡丢失。,APA导致妊娠丢失的确切机理,Sebire NJ,Fox H,Backos M,et all Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early,pregnancy failure J 1 Hum Rep rod,2002Ap r,17(4):1067-711,自然流产数的15，占妊娠总数的5，APA,17,抗磷脂抗体的治病机制,APA,损伤血管内皮,胎盘血管血栓形成,激活血小板,胎盘梗死,流 产,Robert M,Silver MD,Branch DW1 Recurrent miscarriage:au-toim-mune considerations J Clin Obstet Gynecol,1994,37:745 7601,Sebire NJ,Fox H,Backos M,et all Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early,pregnancy failure J 1 Hum Rep rod,2002Ap r,17(4):1067-711,抗磷脂抗体的治病机制APA损伤血管内皮胎盘血管血栓形成激活血,18,抗磷脂抗体的成分,LAC (狼疮抗凝因子),ACL（抗心磷脂抗体）,APSA（抗磷脂酰丝氨酸抗体）,APIA（抗磷脂酰肌醇抗体）,APEA（抗磷脂乙醇胺抗体）,APAA（抗磷脂酸抗体）,抗磷脂抗体的成分LAC (狼疮抗凝因子),19,免 疫 型 RSA 的 防 治,肾上腺皮质激素,抗凝治疗,阿司匹林,肝素,免 疫 型 RSA 的 防 治肾上腺皮质激素,20,免疫型防治预防性用药,检测指标,自身抗体滴度（抗心磷脂抗体）,血凝状态指标（pagT和D二聚体）,肾上腺皮质激素预防性治疗,如抗心磷脂抗体效价呈高水平或持续阳性，则先用肾上腺皮质激素强的松5mg，于月经21天开始用药持续至月经来潮。如果妊娠，继续用药。,免疫型防治预防性用药检测指标,21,免疫型防治预防性用药,肝素预防性治疗,未妊娠时给予5000u每日，皮下注射，月经周期第21天开始用药，并维持D-二聚体水平于0.4mg/L以下。,阿司匹林预防性治疗,阿司匹林25mg每日口服，于月经周期第5天开始用药持续至月经来潮。每个月经周期可重复使用。,免疫型防治预防性用药肝素预防性治疗,22,可选方案：,A 用于单纯pag T升高的患者,P 用于单纯自身抗体滴度升高的患者,L 用于单纯D-二聚体升高的患者,A+L 用于pag T和D-二聚体同时升高的患者,A+P 用于pag T和自身抗体滴度同时升高的患者,L+P 用于D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者,A+L+P 用于pag T、D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者,注：A:阿司匹林；L:低分子肝素；P:肾上腺皮质激素,观测指标,pagT,D-二聚体,自身抗体,升高,正常,升高,正常,ACL/LAC持续阳性，高滴度,SLE患者,用药情况,低剂量A 25mg/d,低分子肝素,5000u/d,小剂量肾上腺皮质激素（强的松5mg/d）,肾上腺皮质激素,根据病情调节剂量,可选方案：注：A:阿司匹林；L:低分子肝素；P:肾上腺皮质,23,阿司匹林治疗,低剂量，国内用25-75mg/d，国外用75-125mg/d,有血凝状态检测指标（pag T、D-二聚体）,血小板聚集实验控制在35%75%/ml之间。,用药时间从确定妊娠开始到产前3天,副作用低,阿司匹林治疗低剂量，国内用25-75mg/d，国外用75-1,24,强 的 松 治 疗,低剂量，国内用10mg/d，国外用15mg/d。,强的松5mg Bid，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为10mg Bid，维持至10周，直至化验结果证明可以安全停药。,强的松停药方案：,10 mg早，5 mg晚，3天 5 mg早，5 mg晚，3天,5 mg，隔天1次，3天 5 mg 1次天，3天,完全停药,有指征应用：反复检测出现ACL阳性，且高滴度。,强 的 松 治 疗低剂量，国内用10mg/d，国外用15mg,25,低分子肝素治疗：,D-二聚体水平高于1.0mg/L并持续升高3周以上，5000u每日，皮下注射。,肝素5000U/天5000u/8h，从确定妊娠开始，使D-二聚体水平维持于0.20.4mg/L之间，当 D-二聚体水平低于0.3m