糖皮质激素类药物制剂和质量评估

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,内源性,可松,氢化可松,外源性,泼尼松,泼尼松龙,甲泼尼龙,地塞米松,倍他米松,全身用糖皮质激素惯用药品,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第1页,可松,氢化可松,C11,位羟化,甾,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第2页,可松,/,氢化可松关联与差异,可松,氢化可松,无生理活性,有生理活性,肝脏,转化,药效学：,适合用于生理性替换治疗,抗炎治疗时,水钠潴留、,HPA,轴抑制,药动学：,肝功效障碍者,急性或严重应激状态下,用氢化可松,同等疗效用量小于可松,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第3页,可松和氢化可松,用于治疗类风湿关节炎,药理作用,副作用,糖皮质激素活性,盐皮质激素活性,内源性糖皮质激素,人工合成糖皮质激素,结构修饰,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第4页,药效学,药动学,与受体亲和作用,盐皮质激素作用,生物半衰期,抗炎作用,水钠潴留,蛋白结合降低,游离增加,抗炎作用,泼尼松,泼尼松龙,可松,氢化可松,C1,2,位双键,代谢降低,血浆半衰期延长,作用时间,环,A,几何形态改变,泼尼松,/,泼尼松龙,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第5页,泼尼松龙,/,泼尼松关联与差异,泼尼松,泼尼松龙,无生理活性,有生理活性,肝脏,转化,药效学,作用完全相同,可等剂量交换使用,药动学：,肝功效障碍者：,泼尼松不能有效代谢,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第6页,药效学,药动学,与受体亲和作用,盐皮质激素作用,生物半衰期,抗炎作用,水钠潴留,蛋白结合降低,游离增加,分布容积增加,抗炎作用,甲泼尼龙,氢化可松,C1,2,位双键,C6,位,-,甲基取代,代谢降低,血浆半衰期延长,作用时间,脂溶性增加,甲泼尼龙,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第7页,药效学,药动学,与受体亲和作用,盐皮质激素作用,生物半衰期,抗炎作用,水钠潴留,蛋白结合降低,游离增加,分布容积增加,抗炎作用,地塞米松,氢化可松,C1,2位双键,C16,位,-,甲基取代,C9,位,-,氟代基团,代谢降低,血浆半衰期延长,作用时间,脂溶性增加,地塞米松,/,倍他米松,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第8页,糖皮质激素分类及半衰期,激素名称,血浆半衰期,(h),生物半衰期,(h),HPA,轴,抑制时间,(,天,),短效,可松,0.5,8-1 2,1.25-1.50,氢化可松,1.6,8-12,1.25-1.50,中效,泼尼松,2.6-3,18-36,1.25-1.50,泼尼松龙,2-4,18-36,1.25-1.50,甲泼尼龙,2-3,18-36,1.25-1.50,长久有效,地塞米松,3-6,36-54,2.75,倍他米松,3-6,36-54,3.25,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第9页,糖皮质激素分类及作用,分类,药品名称,抗炎强度,水钠潴留强度,等效剂量,(mg),短效,(t,1/2,36h),地塞米松,20-30,0,0.75,倍他米松,25-30,0,0.6,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第10页,药品治疗相关影响原因,有效性,安全性,含有较短生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对,HPA,轴抑制作用小,含有较强抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功效不全是否适用,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第11页,药品名称,口服剂型,注射剂型,注射剂性状,醋酸可松,片剂,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,醋酸氢化可松,片剂,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,氢化可松,片剂,注射液,无色澄清液体,氢化可松琥珀酸钠,注射用,白色疏松块状物,醋酸泼尼松,片剂,泼尼松龙,片剂,醋酸泼尼松龙,片剂,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,甲泼尼龙,片剂,注射液,白色疏松块状物,倍他米松,片剂,倍他米松磷酸钠,注射液,无色澄清液体,地塞米松,片剂,地塞米松磷酸钠,注射液,无色澄清液体,醋酸地塞米松,片剂,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,全身用糖皮质激素惯用制剂,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第12页,注射剂分类,溶液型注射剂,无色澄清液体，可静脉或肌内注射,起效快速,混悬型注射剂,适于水难溶性药品及注射后要求延长药效药品,乳白色微细颗粒混悬液，禁止静脉注射,注射后吸收迟缓，药品作用时间延长,注射用无菌粉末,白色疏松块状物，溶解后使用方法及疗效特点同溶液型注射剂,1,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第13页,注射剂给药路径,静脉注射,药效最快，常作抢救、补充体液和供营养之用，适合用于抢救危重病人,混悬液或乳浊液能引发毛细血管栓塞，不能静脉注射,肌内注射,肌内注射溶液型注射剂吸收特点同静脉注射,肌内注射混悬液，延长作用时间和给药间隔，降低给药次数，但不能代替口服治疗,关节内注射,不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下短期用药,1,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第14页,高效,速效,长期有效,溶液型,混悬型,静脉给药,肌内给药,关节内给药,不一样类型注射剂给药路径、治疗效果,1,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第15页,注射剂相关问题：溶媒和附加剂,溶媒,药品性质（溶解度，稳定性）,临床要求（速效，长期有效，减轻刺激，安全）,乙醇做注射用溶媒时，浓度超出,10%,时肌注有疼痛感，静注时应预防溶血发生；浓度达,60%,时，红细胞马上凝聚生成深红色束状沉淀。所以采取乙醇作为注射用溶媒浓度不宜过高，使用前应充分稀释。可静点，不能静注。,氢化可松注射液：,含乙醇,50%,，使用前必须充分稀释，加,25,倍生理盐水或,5,葡萄糖注射液,500ml,稀释,只能静脉滴注,1,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第16页,注射剂相关问题：溶媒和附加剂,附加剂,局部止痛剂苯甲醇,0.9%苯甲醇作为注射剂溶媒能够耐受,1%苯甲醇作为注射剂溶媒有溶血现象,2%苯甲醇作为注射剂溶媒可引发注射部位硬结,甲泼尼龙说明书：,本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射,曲安奈德说明书：,本品含苯甲醇，儿童禁用,1,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第17页,注射剂相关问题：混悬剂,混悬剂稳定性较差，不应与其它药品或溶液混合输注,多剂量或重复抽取装置应注意无菌消毒和操作,用前摇匀,1,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第18页,口服制剂种类及特征,国内多为普通片剂，种类较少,吸收好，肝脏首过效应小，生物利用度在,70-80%,药品脂溶性高，吸收好，还可影响药品及与受体结合,肝脏首过效应小，生物利用度高,甲泼尼龙与泼尼松龙相比，脂溶性增加，代谢降低，使其分布容积更大，含有更加好组织穿透性,2,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第19页,不良反应,HPA,轴抑制：,长久有效药品可短期使用，儿童慎用,中效药品可长久服用，应关注水钠潴留及其它不良反应,水钠潴留,病情轻重缓急,病情危重以及因昏迷、呕吐不能口服重症病人，可选作用快速且排泄较快短效氢化可松静脉滴注,药剂学工艺特点,溶液剂：静脉，速效，配伍禁忌,混悬剂：局部，长久有效，稳定性和配伍禁忌,肝功效状态,可松和泼尼松需在肝脏转化成氢化可松和泼尼松龙，严重肝病时宜用氢化可松或泼尼松龙,甲泼尼龙疗效不受肝功效影响，吸收后直接发挥作用,选择全身用药影响原因,2,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第20页,特殊人群用药,-,老年患者用药,警觉高血压,警觉糖尿病,警觉更年期后女性骨质疏松加重,3,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第21页,特殊人群用药,-,儿童全身用药,全身用药，须十分慎重,采取短效或中效制剂，防止使用长期有效制剂,口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长抑制作用。,须亲密观察不良反应,对于有肾上腺皮质功效减退患儿治疗,激素用量应依据体表面积而定，假如按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖患儿,3,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第22页,特殊人群用药,-,妊娠期全身用药,药品名称,人类数据,FDA,危险分级,(氢化)可松,有致畸危险,可使用,D(1-3,月,),C,轻微致畸和毒性作用，但用药益处远大于危险性，应权衡利弊,泼尼松,(,龙,),有致畸危险,可使用,D(1-3,月,),C,广泛使用,有轻微致畸作用,地塞米松,有致畸危险,可使用,D(1-3,月,),C,孕妇益处远大于胎儿危险，当前尚无资料证实存在危险性,甲泼尼龙,无资料,只有当确实需要时,才可用于孕妇,3,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第23页,特殊人群用药,-,哺乳期全身用药,糖皮质激素类药品可由乳汁分泌，乳汁浓度是血浆浓度,5%-25%,，经乳汁摄入药量,0.1%,母体剂量，不足婴儿内源性激素分泌量,10%,。应权衡利弊，尽可能防止使用。,短效激素：,内源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素无相关数据,中效激素：,在母乳中有微量分泌。母亲服用泼尼松,20mg/,日，甲泼尼龙,8mg/,日，乳汁中含量可忽略不计。如剂量超出，可于服药,3-4,小时后哺乳,长久有效激素：,没有相关数据，应防止长久或大剂量使用，或用药期间停顿哺乳,3,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第24页,激素类药品制剂质量评定,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第25页,中国医药工业企业数,年,52,企业经过了,GMP,认证,80,以上药品在经过,GMP,认证企业生产,年,7000,家制药企业,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第26页,国家药监局审批新药情况,年，受理了,10009,种新药审批，而同年美国药监局仅受理了,148,年，同意药品申请,11086,个，其中一类至四类新药共,1113,个、改剂型药,1198,个、仿制药,8000,多个,年，部分新药批文被撤消,年，批文数量仅,290,个，是历年新药审批数量最少,年，新药审批逐步恢复常态，共受理药品注册申请,3413,个,年，共受理药品注册申请,3357,件，其中新药申请百分比,35%,，同意,792,件,年，同意新药申请,1000,件,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第27页,糖皮质激素类药品注册同意文号数量,（,年,4,月,25,日）,药品名称,注册同意文号数量,可松,62,氢化可松,390,泼尼松,523,泼尼松龙,37,甲泼尼龙,11,地塞米松,1008,倍他米松,62,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第28页,药品质量,低效力药品会延误治疗时机,低效力药品会延长治疗期,低效力药品会引发抗药性,低效力药品会延长住院天数,低效力药品会延长病假,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第29页,控制药品质量标准,法定标准（药典、局颁标准、口岸检验标准、医院制剂规范）基本标准、动态发展、普遍适用性裁决标准、最低标准,企业标准常高于法定标准，一些关键项目和方法不公开。其制订依据为国内外现行药典、同类产品先进标准或实物质量先进水平、用户意见与需求、企业生产能力与技术水平,研究用指标拉开差距指标,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第30页,选定药剂学评价项目,物理性状,均匀度,相关物质,粘度,吸附与释出,辅料与赋形剂,组份含量,溶出度,微粒物质,稳定性,包装,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第31页,注射用头孢曲松含量比较,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第32页,注射用头孢曲松钠浊度比较,A B C D E F G,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第33页,注射用头孢曲松可见颗粒比较,糖皮质激素类药物制剂和质量评估,第34页,药品贮藏条件,药品名称,商品名,规格,生产企业,贮藏条件,注射用头孢呋辛钠,明可欣,0.75g,意大利,25,注射用头孢呋辛钠,达力新,1.5g,深圳制药,20,注射用头孢呋辛钠,中诺立新,1.5g,*,冷藏,注射用替考拉宁,他格适,0.2g,赛诺菲,25,注射用替考拉宁,大贝辛,0.2g,韩国希杰,25,注射用替考拉宁,加立信,0.2g,*,冷藏,注射用血凝酶,立止血,1000iu,瑞士素高,30,注射用血凝酶,巴曲亭,2IU,*,冷藏,注射用生长抑素,思他宁,3mg,瑞士雪兰诺,25,注射用生长抑素,0.75mg,*,冷藏,罗库溴铵注射液,爱可松,50mg:5ml,荷兰,