非甾类抗炎药发展史与循证医学指导用药优选ppt资料

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,ITYOUTKKGGYClick to edit Master text styles,YIKTGKGUKSecond level,HKGKGUThird level,KGKLFourth level,KGHYLYULUFifth level,*,Click to edit Master title style,ITYOUTKKGGYClick to edit Master text styles,YIKTGKGUKSecond level,HKGKGUThird level,KGKLFourth level,KGHYLYULUFifth level,非甾类抗炎药发展史与循证医学指导(zhdo)用药,第一页，共34页。,何谓(hwi)循证医学？,“积极而小心地应用已有的最佳证据为个别患者制定(zhdng)治疗决策,Sackett et al.,1997.,临床(ln chun)决策,以往临床,经验,1.临床经验,2.,过往病者资料,随机对照研究,1.科学证据,2.,普遍患者数据,个别患者,第二页，共34页。,循 证 医 学,EVIDENCE BASED MEDICINE,经验医学实验医学循证医学，被认为是医学发展史上的第三个里程,是医师的具体临床经验与最佳科学研究的依据相结合的临床模式,为解决具体临床问题提供了已经明确的、全面综合的科学信息(xnx),将医学研究结果用于临床实践，从而为病人提供最佳医疗,第三页，共34页。,临床(ln chun)治疗策略的演变,1900,s,个人(grn)经验,权威性教学(jio xu),无对照病例报告,病例对照研究临床试验,以科学为本的病因学,1970,s,临床终点研究+临床经验,以证据为本的临床用药,1995,第四页，共34页。,治疗药物的选择 循证医学原则,三方面的完美结合作出临床决策:,1.慎重、准确(zhnqu)和明智地应用所能获得的最佳临床研究依据,药物选择依据的评价,试验设计强度,结果的强度,结果的精确性,第五页，共34页。,循证医学证据(zhngj)的指导力度,第六页，共34页。,NSAID发展(fzhn)简史,古希腊人用树皮的苦汁,缓解疼痛、痛风与发热等风湿症状,6世纪，用秋藏红花提取物(含秋水仙碱)治疗急性痛风。1820年提取出秋水仙碱,1763年，Edmund Stone 发现树皮可抗风湿，以柳树皮疗效最好。树皮的活性成分柳醇（Salicin），可进一步代谢为水杨酸盐,1860年，Kolbe&Lautemann 合成水杨酸，但可引起消化不良，口服(kuf)味道苦,第七页，共34页。,1875年，Kolbe与Bayer公司合作，制成水杨酸钠盐，并证实对风湿热有镇痛、解热作用,1899年，Heinrich Dresser 合成乙酰水杨酸，命名为阿司匹林。Aspirin中a代表乙酰基，sprin代表绣线菊属，水杨酸盐多从此(cngc)属植物中提取,1946年，证实糖皮质激素具有抗炎特性,1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素,NSAID发展(fzhn)简史,第八页，共34页。,NSAID按化学(huxu)结构分类,昔布类,塞来昔布（西乐(xyu)葆）,后来的故事,“百年(binin)传统NSAID 的革命”,第九页，共34页。,吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、二氟尼柳、依托(ytu)度酸、尼美舒利、醋氯芬酸、美洛昔康和氯诺昔康等新药不断上市,NSAIDs的广泛应用发现(fxin)了其波及全身多系统的副作用，以胃肠事件发生率最高,第十页，共34页。,胃肠道不耐受:发生率高达501,镜下溃疡:发生率15-25%2,溃疡并发症:每年(minin)1-2%1,3,伴有症状的溃疡/溃疡并发症:,每年(minin)24%4,5,1.,Singh and Rosen Ramey.,J Rheumatol Suppl,1998;51:8-16,2.Geis,et al.,J Rheumatol,1996;18:11,3.Silverstein,et al.,Ann Intern Med,1995;123:241-9,4.,FDA Drug Bull,1989;19:3,5.Smalley WE,et al.,Am J Epidemiol,1995;141:539-45,有症状(zhngzhung)的溃疡，年发生率为 2-4%,溃疡(kuyng)并发症，年发生率为 1-2%,传统,NSAIDs,胃肠道损伤的几个数字,第十一页，共34页。,传统(chuntng)NSAIDs广泛应用后的问题,NSAIDs 导致的严重(ynzhng)不良反应如何引起？,NSAIDs 导致(dozh)的严重不良反应是否能避免？,第十二页，共34页。,1971年，John Vane爵士发现阿司匹林(s p ln)可抑制豚鼠肺匀浆的环氧化酶（COX）,阿司匹林(s p ln)等对PG的形成存在剂量相关的抑制作用,阿司匹林(s p ln)能阻止聚集的血小板释放PG及阻断灌流分离的犬脾PG的释放,NSAIDs类药物作用机制(jzh)的发现,第十三页，共34页。,这一突破性观察(gunch)引出经典假说,NSAIDs类药物作用(zuyng)机制,NSAIDs通过抑制COX，阻断花生四烯酸代谢为致炎性PG而发挥(fhu)致炎作用，同时由于COX被抑制而引发药物不良反应,英国生理学家,John Vane,因此获得1982年诺贝尔医学奖,第十四页，共34页。,发现(fxin)COX同功酶的过程,第一次提出同功酶存在 Flower,Vane,Nature 1972,证明有同功酶存在 Xie et al.,Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al.,J Biol Chem 1991OBanion et al.,J Biol Chem 1991,COX 理论(lln)假说Xie,Robertson,Simmons,Drug Dev Res 1992 Meade,Smith,DeWitt,J Biol Chem 1993Vane,Nature 1994,第十五页，共34页。,NSAIDs抑制COX-1引起(ynq)胃肠道和肾的不良反应，而抑制COX-2则产生抗炎和止痛的效果,NSAIDs无选择性地对2种COX都抑制，故疗效和副反应并存,1990年，Philipe Needleman的推测(tuc),第十六页，共34页。,Philipe Needleman的想法(xing f),研究新型的NSAIDs，即COX-2抑制剂,具有(jyu)强效的抗炎镇痛消肿作用，很少或没有因抑制COX-1而导致的毒副作用,第一个COX 2抑制剂塞来昔布诞生(dnshng),第十七页，共34页。,非选择性NSAIDs,双氯芬酸、布洛芬、萘普生、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、舒林酸、依托(ytu)度酸等,选择性COX-2抑制剂,塞来昔布、罗非昔布,*,FDA对NSAIDs的分类(fn li),一些根据体外数据(shj)进行“选择性、特异性、倾向性”的商业区分，并没有得到FDA的认可。,第十八页，共34页。,塞来昔布200mg/d与最大剂量的双氯芬酸疗效(lioxio)相当-首日,24小时内疼痛(tngtng)指数,n=193,200,mg/d,n=193,150,mg/d,n=194,*p 2g/dL,症状性溃疡/胃肠道出血,因胃肠道不耐受而停药,塞来昔布(200/400,mg)vs NSAIDs,塞来昔布(任何剂量),vs NSAIDs,塞来昔布(200/400,mg)vs NSAIDs,塞来昔布(任何剂量),vs NSAIDs,塞来昔布(200/400,mg)vs NSAIDs,塞来昔布(任何剂量,)vs NSAIDs,0.61(0.46,0.81),0.71(0.55,0.91),0.72(0.56,0.92),0.70(0.60,0.80),0.75(0.70,0.80),传统,NSAIDs,优于塞来昔布,塞来昔布优于,传统,NSAIDs,Moore et al.Arthritis Research&Therapy 2005:7:R644665,39,605,OA/RA,患者;平均使用,约7个月,第二十一页，共34页。,Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al.,Silverstein,et al.,D级：专家意见和文献综述,Clin Gastroenterol Hepatol.,这一突破性观察(gunch)引出经典假说,第三十二页，共34页。,奈普生500 mg BID,临床(ln chun)决策,此隔膜只有2-3 毫米厚，放射检查未发现。,2005 Feb;3(2):133-41.,9 月 2472(12%)患者,Sackett et al.,英国生理学家John Vane因此获得1982年诺贝尔医学奖,胃肠道不耐受:发生率高达501,Geis,et al.,1899年，Heinrich Dresser 合成乙酰水杨酸，命名为阿司匹林。,NSAID中的唯一下消化道研究(ynji)：塞来昔布胶囊内窥镜研究(ynji),胶囊内窥镜技术,一次性微型摄像机,口服,小肠(xiochng)内每秒钟拍摄两幅图像,图像自动传送到佩戴在腰间,的硬盘上,Goldstein JL etc.Clin Gastroenterol Hepatol.2005 Feb;3(2):133-41.,第二十二页，共34页。,结果：塞来昔布的小肠粘膜损伤数目(shm)显著低于萘普生PPI,0,1,2,3,塞来昔布,200,mg BID,2W,N=120,奈普生,500,mg BID,奥美拉唑,20,mg QD,2W,N=118,安慰剂,N=118,小肠(xiochng)粘膜损伤的平均数目/患者,小肠(xiochng)粘膜,溃疡样变,9倍,Goldstein JL etc.Clin Gastroenterol Hepatol.2005 Feb;3(2):133-41.,第二十三页，共34页。,如何理解胶囊内窥镜研究(ynji)的意义传统NSAIDs造成的小肠损伤不容忽视,2004年6月EULAR报道(bodo)：,传统NSAIDs造成不可逆的小肠损伤小肠多发狭窄的风险,“这种隔膜从未在其他疾病(jbng)中发现，仅见于传统NSAIDs相关疾病(jbng)”,-英国消化疾病(jbng)专家Bjarnason,此隔膜只有2-3 毫米厚，放射检查未发现。停用药物后，不能吸收溶解。只能手术或肠镜才能治疗,第二十四页，共34页。,Bjarnason教授(jioshu)研究发现,使用传统NSAIDs一周时，50%-70%患者会发生相关小肠炎症（新证据）,研究发现：失血程度与传统NSAIDs引起(ynq)的肠道炎症程度具有明显相关性，每天失血49ml很常见。,传统NSAIDs相关肠病会导致贫血、低白蛋白血症，甚至会因穿孔、肠道狭窄而不得不手术治疗。,2004,EULAR,第二十五页，共34页。,最新发表：传统NSAIDs引起(ynq)小肠损伤数据,传统酸性NSAIDs常导致小肠炎症，以往诊断大多只能根据大便中炎症标记(bioj)物（如钙卫蛋白）的化验结果。但对具体的小肠损伤很难确定。,本研究使用无线胶囊内窥镜，评估短期服NSAID对小肠造成的损伤。,75mg bid缓释双氯芬酸，合用(hyng)20mgqd奥美拉唑，14天,胶囊内镜及钙卫蛋白测定,胶囊内镜及钙卫蛋白的基线值测定,40名健康志愿者入选,Gastroenterology.2005 May;128(5):117