氟尿嘧啶类化疗药物-PPT

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,氟尿嘧啶类化疗药物,5-,氟尿嘧啶,药理学,在这类化合物中,尿嘧啶分子,5,位上的氢原子被氟原子取代,由于氟的原子半径和氢的原子半径相近,因而在代谢过程中不易分解,可在分子水平代替正常代谢物。这类化合物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸苷酸合酶（和叶酸生物代谢相关的酶,TS,）结合,导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使,TS,失活，从而抑制,DNA,合成,最后导致肿瘤细胞死亡。,另一代谢产物氟尿三磷，可与,RNA,结合，阻止尿嘧啶和乳清酸掺入,RNA,而抑制,RNA,合成,药理学特点,细胞周期特异性药物，主要作用于,S,期,首过代谢显著及亲脂性较低,治疗剂量与中毒剂量接近,疗效不和剂量呈正相关，在,375-500mg/m,2,区间可随剂量增效而不良反应不重,药理学特点,与生化调节剂醛氢叶酸钙（,CF,，,LV,）在体内被还原成甲酰四氢叶酸（,CH2FH4,），这些外源性的,CH2FH4,可促进,FdUMP-TS-CH2FH4,三联复合物的形成，加强对,TS,抑制，和氟尿嘧啶有协同作用，可增加疗效，但同时增加了其毒副作用。,CF,增效作用不和剂量呈正相关，,200mg/m,2,最佳，给药,2,小时后达峰值,与其他化疗药物的相互作用,小剂量顺铂（,6-20,mg/m,2,）可作为,5-Fu,生化化调节剂，通过改变肿瘤细胞膜通透性，使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进，活化叶酸代谢系统，增加,CH2FH4,浓度，使,5-Fu,抑制,DNA,合成作用增强。,大剂量顺铂（,60-80,mg/m,2,）则与,5-Fu,互补性抑制,DNA,合成，,5-Fu,阻止,DNA,合成，顺铂破坏,DNA,结构和功能。,与放疗的相互作用,低剂量,5-Fu,（,200-250mg/m,2,）可起到放疗增敏的作用,大剂量,5-Fu,其副作用可与放疗副作用叠加,药代学特点,口服吸收不完全，可静脉，动脉或腔内注射,T,1/2,约,10-20min,，肝胆循环的,T,max,为,30-90min,大剂量时可通过血脑屏障,主要由肝脏分解代谢，由尿排出约,10-20%,用法和用量（不间断持续静脉滴入,),5-FU,血浆清除半衰期短,仅,15,30 min,与癌细胞接触时间短,有显著的时间依赖性,将,5-FU,持续静脉滴入可保持恒定有效的血药浓度,持续杀伤不断增殖进入,S,期的肿瘤细胞,长时间静脉输注能提高其抗癌活性。,375-500mg/m,2,低剂量节律化疗将化疗药物采用小剂量、高频率的给药模式,可选择性地抑制肿瘤血管生成,提高抗癌效果,且不良反应少,不易耐药,用法和用量,(,静脉推注,Bolus),静脉推注,5-FU,主要作用于,RNA,不间断持续滴入与静脉推注,Bolus,结合,400mg/m,2,Bolus,继之以,600mg/m,2,持续静脉输入,时辰给药：夜间正常组织及细胞代谢减慢而肿瘤细胞代谢旺盛,用法和用量（,局部给药,）,腔内给药 胸腹腔化疗,1000mg/,次,，,每周重复，共,2-3,周,肝动脉灌注：,1000mg/,次,瘤体内注射,5-FU,软膏外涂,毒副作用及不良反应,胃肠道粘膜炎：粘膜溃疡，腹泻,发生时间：多为用药后,5-7,天,骨髓抑制,发生时间：平均粒细胞最低值在用药后,10,天，,21,天可恢复,别嘌呤醇可减轻,皮肤甲床色素沉着,手足综合征,脱发,肝肾功能损伤,静脉炎（静脉给药）,心绞痛，心肌梗死,小脑共济失调,药物相互作用,西咪替丁可提高血药浓度，毒性增加,干扰素可增加胃肠道反应,甲硝唑延缓清除，增加不良反应，不增加疗效,氢氯噻嗪增强骨髓抑制,华发林合用时，延长,CT,，需调整华发林用量,不宜与阿司匹林合用,用药时不宜饮酒,卡培他滨,Xeloda,药理学,该药在胸苷磷酸化酶,(thymidine phosphorylase,TP),作用下转化为,5-FU,而发挥抗肿瘤活性。癌细胞增殖旺盛,核酸合成活跃,故,TP,在肿瘤组织异常增高,高于正常组织,3,10,倍,.(,选择特异性靶向化疗）,同时,TP,与血小板衍化生长因子,(p latelet-derived endothelial cell growth factor,PD2ECGF),为同一物质,是促血管生长因子之一,能刺激内皮细胞生长和趋化,可致肿瘤组织微血管密度增加和抑制肿瘤细胞凋亡,故希罗达可通过降低,TP,活性发挥抗血管生成效应。,药代学特点,口服,1.5,小时达血药峰值，过,2,小时，,5-FU,达到峰浓度,食物会降低其吸收率及吸收程度，还推迟血药浓度峰值,1.5,小时,95%,以氟,-,丙氨酸形式从尿中排泄,用法和用量,口服单药,1250mg/m,2,，,Bid,，连续两周，停一周，三周为一周期,联合化疗,1000mg/m,2,，,Bid,，连续两周，停一周，三周为一周期,节拍化疗,(metronomic chemotherapy),概念：是以某些常规化疗药物,采取小剂量,(MTD,的,1/3,1/10),、高频率、持续性的给药方式,主要作用靶点为血管内皮细胞,抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的生长增殖,从而达到抑瘤目的。节拍化疗毒副反应低,患者依从性佳,不易引起肿瘤耐药,代表了肿瘤化疗一个新的走向。,希罗达节拍化疗联合塞来昔布治疗晚期肿瘤：给予口服希罗达,(,每日,2,次,每次,500mg),及塞来昔布,(,每日,2,次,每次,400mg),4,周为,1,个周期,连续服用至疾病进展为止。,节拍化疗与放疗联合,节拍化疗与放射治疗联用,一方面,可对肿瘤组织活化血管内皮细胞起到协同抑制作用,并阻止放疗后由于,VEGF,、,PDGF,等生长因子表达增加所致血管再生,从而减少肿瘤内部血液供应,促进肿瘤细胞凋亡,;,另一方面,由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基,其疗效和肿瘤内部氧分压成正相关,而节拍化疗抗血管效应可导致肿瘤异常血管正常化,减少肿瘤血管的紊乱程度,提高肿瘤内部氧分压,从而增强肿瘤细胞对放射线的敏感性,提高肿瘤控制率。,直肠癌患者行希罗达节拍化疗联合同步术前盆腔放疗,毒副作用及不良反应,手足综合征：手掌足底感觉迟钝疼痛和引起指端红斑，甚至发生溃疡,中位出现时间：,79,天，范围：,11-360,天,分度：,1,度，手足麻木，感觉异常，迟钝，麻刺感，无痛性肿胀或红斑,2,度，手足疼痛性红斑和肿胀,3,度，手足的湿性溃疡，脱销，水疱或严重疼痛,(,停药直至恢复正常或降至一度，再用时减量）,毒副作用及不良反应,胃肠道反应,口炎,感觉异常,皮炎,骨髓抑制,心脏毒性,药物相互作用,口服抗凝药时，出血危险增加，调整剂量,苯妥英合用时，增加苯妥英血药浓度，减量,