有机溶剂残研究

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,有机溶剂残留研究,引言一 “生命是一种彼此依存、相互合作的努力过程。每个人和每种活着的生物都有责任去促进别人和相应生物的生存。一个仅仅为自己而存在的心灵，迫使其他生命减少或衰退，无异略强于它即将死亡的状态；这种心灵不如半死不活的状态，它所表现的品质不及它实际具有的一半潜能。它对自然界和他人的感知是贫乏的，它无法明白其生存要依靠同他人的合作和相互的依存。这个时候，它已经丧了它的生存使命。”罗恩.哈伯特（美）,引言二“人不是一个岛屿，而是人类整体的一份；每个人都是大陆的一小块，即人类领土的一部分；如果海浪卷走了一块泥土，整个欧洲大陆都会受损；一个海峡也同样受损；您的朋友的庄园也会因此而受损。任何人的死亡都在消伤我自身，因为我包容于人类之中。因此决不要派人打听丧钟为谁而鸣，它为汝而鸣。”英国诗人约翰.多恩（1572-1631）,目录,一、基本情况,二、国内外主要相关指导原则,三、有机溶剂的分类,四、药物中有机溶剂的引入,五、确定何种溶剂需进行残留量研究的原则,六、质量标准的制订和修订,七、检测方法的建立及方法学验证常见问题分析,八、需要关注的问题,一、基本情况,定义,：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。,研究的性质,：杂质研究的范畴,研究的发展,：,随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、具体。,随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低,。,二、国内外主要相关指导原则,ICH Q3c 杂质,：残留溶剂的指导原则,FDA,：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents,EMEA,:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances,化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则,指导原则,制定依据,在合成药物或赋形剂中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽；在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽（不包括作为赋形剂的溶剂和溶剂化物）,制定法目的,药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量,建议使用低毒溶剂,提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平,指导原则范围,原料药、赋形剂或制剂中所余的残留溶剂，对生产和纯化过程中会出现的残留溶剂应进行检查。,选择性地测定制剂中的残留溶剂,从制剂各成分的残留溶剂水平累计,1：高于建议水平的应测定,2：低于建议水平的可不测定,使用第一、二类有机溶剂应测定,三、有机溶剂的分类,类别,毒性,PDE,第一类溶剂,应避免的溶剂,人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物,0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外,第二类溶剂,应限制的溶剂,有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性,0.5-50,第三类溶剂,低毒性溶剂,对人体低毒,以上,第四类溶剂,没有足够毒性资料,分类依据及概念,分类依据,：允许日暴露量（,permitted daily exposure,PDE）,PDE定义,：是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为,mg/天,PDE计算公式,NOEL体重调整,PDE,F1F2F3F4F5,LOEL：可观察到的最低反应水平,NOEL：无可观察到最高反应水平,F1：为考虑种类之间差异的系数,F2：系数一般为10,F3：为考虑急性毒性研究的可变系数,F4：为用于产生严重毒性情况的系数,F5：为可变系数,表 药物制剂中含第一类溶剂的限度,溶剂 浓度限度(ppm)备注,苯 2 致癌物,四氯化碳 4 毒性及环境公害,1.2二氯乙烷 5 毒性,1.1二氯乙烷 8 毒性,1.1.1-三氯乙烷 1500 环境公害,第二类溶剂在药品中应限制，,PDE约0.1mg/天，浓度限度约10ppm,表2 药品中应限制的第二类溶剂,溶剂 PDE(mg/天)浓度限度(ppm),乙腈 4.1 410,氯苯 3.6 360,氯仿 0.6 60,环氧乙烷 38.8 3880,1,2-二氯乙烯 18.7 1870,二氯甲烷 6.0 600,1.2-二甲亚砜 1.0 100,N.N-二甲乙酰胺 10.9 1090,N.N-二甲基甲酰胺 8.8 880,1.4-二恶烷 3.8 380,2-乙氧基乙醇 1.6 160,乙二醇 3.1 310,甲酰胺 2.2 220,正己烷 2.9 290,甲醇 30.0 3000,2-甲氧基乙醇 0.5 50,甲基丁酮 0.5 50,甲基环己烷 11.8 1180,N-甲基吡咯烷酮 48.4 4840,硝基甲烷 0.5 50,吡啶 2.0 200,四氢噻吩砜 1.6 160,四氯化萘 1.0 100,1.1.2-三氯乙烯 0.8 80,二甲苯 21.7 2170,表3,第三类低毒性溶剂(在GMP或其他质量要求中有限制要求）,醋酸 乙醇 甲乙酮,丙酮 醋酸乙酯 甲基异丁酮,苯甲醚 乙醚 2-甲基-1-丙醇,1-丁醇 甲酸乙酯 戊烷,2-丁醇 甲酸 正丙醇,醋酸丁酯 正庚烷 正戊醇,叔丁基甲基醚 醋酸异丁酯 2-丙醇,异丙基苯 醋酸甲酯 醋酸丙酯,二甲亚砜 3-甲基-1-丁醇 四氢呋喃,表4 无毒理学数据的其他溶剂（无PDE值）,1.1-二乙氧基丙烷 甲基异丙基,1.1-二甲基甲烷 甲基四氢呋喃,2.2-二甲丙烷 石油醚,异辛烷 三氯乙酸,异丙醚 三氟乙酸,四、药物中有机溶剂的引入,研究对象,：原料药,/辅料、制剂,原料药,/辅料,：合成过程中引入,包括,：,作为合成原料或反应溶剂引入,作为反应副产物引入,由其他合成原料或其他溶剂带入,制剂,各种成份（原料药、辅料）带入,制剂制备过程中引入,第一类溶剂,原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用,当合成路线涉及此类溶剂时,合成化学发展水平,判断使用是否合理,合理,不合理,严格控制残留量,替代研究,临床研究前,临床研究期间,产品上市后,五、确定何种溶剂需进行残留量研究的原则,意义和目的,保障临床用药安全，控制产品质量,与其他方面研究工作密不可分,进一步验证工艺控制的合理性,为确定合理可行的质量标准提供数据支持,思考的出发点,有机溶剂的毒性,产品的合成工艺,EMEA研究的原则,第一类溶剂,：不议使用。一旦作为起始原料、溶剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时，残留量需符合ICH相关规定。,残留量控制方法：随引入情况不同而不同,直接控制终端产品,控制中间体,控制引入第一类溶剂的物质,第二类溶剂,：可直接对终产品进行控制，可对中间体进行控制，结果需符合ICH相关规定,当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时，可不对终产品进行控制。,操作要点,第一类溶剂,：无论任何步骤使用，均需进行检,第二类溶剂,：无论任何步骤使用，均需进行检,第三类溶剂,：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂进行研究。,第四类溶剂,若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不使用,注意中间体的处理，尽量除尽,根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的检测方法进行检测和控制,注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属，若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。,六、质量标准的制订和修订,残留量表示方法,：浓度限度,计算公式,：浓度限度（%）PDE/(1000剂量)100%,其中：PDE：mg/天,剂量,：一般为10g/天,PDE、浓度限度的比较,PDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多种溶剂的综合影响。,浓度限度,：以PDE为基础，并采用比较大的每是给药量计算，给出了一个比较大的安全系数。,目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。,质量标准的制订和修订,实验室规模生产工艺,中试、工业化生产,规模工艺,临床前研究,临床用质量标准,临床期间研究,试行标准,正式标准,工艺放大,修订,修订,样品,样品,制订,制订,质量标准的制订和修订,第一类溶剂,：均需订入标准（,1，1，1三氯乙烷可参照第二类溶剂要求）,由于第一类溶剂替代研究会在临床研究前、临床研究期间、产品上讪后等不同阶段进行，质量标准需替代研究结果的不断进行修订。,第二类溶剂,：,临床用质量标准：根据临床前研究结果制订。,研究结果提示：,无残留：可暂不订入标准，但需根据临床期间研究结果进一步修订。,有残留：订入质量标准,质量标准的制订和修订,第三类溶剂,：,临床用质量标准：根据临床研究结果，至少需将有残留的溶剂订入标准,试行,/正式标准：根据多批中试和工业化生产规模研究结果，在临床用质量标准基础上进一步完善、修订后形成。,质量标准的制订和修订,一般采用,ICH中的限度，其他特殊因素也一并考虑：,PDE值是以成人体重50kg计算得到的，对于体重不足50kg的患者，如衰弱的患者、妇女，儿童、幼儿、婴儿等，可依据具体情况，必要时需调整。,质量标准的制订和修订,浓度限度是以每日剂量为,10mg进行计算的，可结合药物临床应用的一些特点，如给药途径、用药剂量、用药周期、适应症等，可依据具体情况，必要时需调整,综合考虑各种因素，注意相互之间的关联。,七、检测方法的建立及方法学验证,BP,药物：水溶性药物,溶剂：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧六环、吡啶,方法：顶空进样GC法（顶空处理条件、气相检测条件）,供试品溶液：采用水为溶剂,对照品溶液：采用二甲亚砜溶解，再采用水稀释。,检测方法的建立,常用检测方法：,GC法,特点：灵敏度较高，选择性较好，所需样品用量较少,检测条件的确定：结合药物和待检溶剂的性质，通过方法学研究确定，建议尽量采用同样的检测条件控制尽量多种类的有机溶剂。,检测方法的建立,进样方法：,溶液直接进样：沸点高的溶剂,顶空进样法：沸点低的溶剂、样品干扰测定,配制供试品溶液、对照品溶液的溶剂。,供试品溶液：,溶液直接进样法：水或其他合适,顶空进样法：水或不挥发的酸、碱液；非水溶性药物，采用,N，N二甲基甲酰按或二甲基甲砜,对照品溶液：与供试品溶液相同,方法学验证,方法学验证,专属性检测限定量限,线性准确度耐用性,以上为一情况，需根据品种具体的有机溶剂使用和残留情况，科学合理的进行方法学研究。,方法学验证,专属性,：考察在其他成分，如检测所用的溶剂、可能残留的其他溶剂、主成分、其他杂质等存在的条件上，能否准确测出待检溶剂残留量,检测限,：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出,定量性,：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂定量检出,线性,：考察残留溶剂有浓度（或量）与色谱峰面积是否直接成正比关系。,准确度,：考察检测结果是否能够代表产品的实际情况。,耐用性,：考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可靠。,常见问题分析,溶剂使用方面,突出问题：不合理的使用了第一类溶剂,实例,1：某精神神经药物采用四氯化碳作为一酯类中间体的重结晶溶剂,对策：重新评价四氯化碳使用的合理性，一般不建议采用第一类溶剂作为中间体的精制溶剂。,常见问题分析,实例,2：某药物早期有有关合成有文献采用苯为脱水剂，近期文献采用甲苯为脱水剂，药物早研发者仍采用苯。,对策：重新评价苯使用的合理性，跟踪新的研究结果，在有其他溶剂替代的情况下，需使用替代溶剂,常见问题分析,质量研究方面,突出问题：不进行研究、研究不全面,实例,1：某已有国家标准药物，合成过程中使用了甲苯、DMP，但未进行残留量检测,原因：国家标准中未收载此项检查，故未进行研究,对策：根据产品具体情况，按照上述的原则进行研究，必要时需将此项检查增订入注册标准,常见问题分析,实例,2：某药物经甲酯化、氯代、乙酰化、缩全、成环、抿化、酰胺化等反应制得，合成过程中，使用了第一类溶剂苯，但未进行残留检测。,原因：因使用步骤比较靠前，故未进行残留量检测,对策