免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,#,背景介绍,伴随免疫检验点抑制剂（,immune checkpoint inhibitors,，,ICIs,）从临床研究走向临床实践，在关注免疫治疗疗效同时，临床医生和患者也开始愈加地关注免疫治疗相关不良反应,(irAE),。依据一项研究发觉，,irAE,可能比我们想象中愈加常见。该研究使用来自大量非小细胞肺癌（,NSCLC,）患者“真实世界数据”，这些患者,年,1,月,1,日至,年,12,月,31,日期间接收了,PD-1/L1,单抗治疗。研究发觉大多数,irAE,发生率高于之前报道发生率，比如垂体炎发生率比之前报道高了,4,倍。这也提醒我们应该愈加重视对,irAE,管理。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第1页,免疫相关不良反应（,irAEs,）出现时间,对于不一样部位免疫相关毒性出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间普通来说为：皮肤胃肠炎肝脏肺炎内分泌肾脏毒性。皮肤毒性通惯用药后,2-3,周开始出现，胃肠道毒性通惯用药后,5,周左右出现，肝脏和内分泌毒性通惯用药后,6-7,周出现。但大多数副作用不会在治疗前四面出现。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第2页,免疫相关不良反应（,irAEs,）缓解时间,免疫相关不良反应发生时间不尽相同，但大致都在,1-6,个月内出现，但大部分免疫相关不良反应是可逆。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第3页,免疫相关不良反应（,irAEs,）处理,免疫相关不良反应缓解率差异巨大，与及时预防、治疗关系亲密。,irAE,分级普通临床分为,4,级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关抑制剂去处理。,普通,1-2,级,irAE,属于轻度，,3-4,级属于重度。,1,、,2,级,irAE,可门诊就诊，,3,、,4,级需要住院处理。,非常轻,1,级,irAE,，患者出现不良反应，但并没有严重影响其治疗和生活时，普通不推荐激素和免疫抑制剂治疗。是否需要停用免疫治疗，要依据患者详细不良反应程度和受累器官综合判断。,2,级,irAE,，需要口服激素，甚至静脉、全身激素治疗，详细给药形式可能需依据患者详细免疫反应和他器官表现而定。,比较严重，,3,级和,4,级,irAE,需住院治疗，在口服基础上，必须强调静脉应用激素或者免疫抑制剂。尤其是,4,级，甚至要考虑进入,ICU,，在全身激素治疗同时时进行对应器官支持治疗。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第4页,毒性管理普通方法,美国临床肿瘤学会（,ASCO,）召集多个领域教授，主要对,年发表指南、系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评定，制订临床实践指南。因为缺乏免疫相关不良事件管理高质量证据，所以全部推荐均基于教授共识：,即使不良事件管理因器官系统而异，但,ICPi,治疗应亲密监测,1,级毒性（神经学、血液学和心脏毒性除外）。,大多数,2,级毒性患者可能需要暂停,ICPi,治疗，直至症状恢复至,1,级毒性或更低。,3,级毒性通常需要暂停,ICPi,治疗，开始进行高剂量皮质类固醇治疗（强松,12 mg/kg/d,或甲泼尼龙,12 mg/kg/d,）。,一些难治性患者可能需要英夫利昔单抗或其它免疫抑制剂治疗。,4,级毒性患者应永久性中止,ICPi,治疗（激素替换治疗控制内分泌疾病除外）,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第5页,剂量调整和免疫抑制治疗,普通中至重度,irAE,需要中止检验点抑制剂治疗并给予激素免疫抑制剂治疗，同时亲密监测患者，以获取,1,级不良事件得初步证据。依据观察到毒性严重程度进行治疗：,2,级（中度）免疫介导毒性患者应禁止使用检验点抑制剂治疗，直至症状或毒性等级为,1,级或更低。假如一周内症状未消退，应开始进行皮质类固醇治疗（泼尼松,0.5mg/kg/d,或同等剂量甲强龙）。,3,或,4,级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检验点抑制剂治疗。应给予高剂量皮质激素（强松,12mg/kg/d,或同等剂量甲强龙）治疗。症状消退至,1,级或更低时，最少在一个月内逐步减量类固醇。,假如症状无显著改进，尤其是静脉注射类固醇,3,天后，应给予英夫利昔单抗（,5mg/kg,）治疗，而不是继续施用高剂量,IV,类皮质激素。若第一次英夫利昔单抗治疗后症状连续，可在初始剂量后两周，重复给予第二剂量英夫利昔单抗（,5mg/kg,）治疗。管理,irAE,免疫抑制剂可能不影响抗,PD-1,抗体或,ipilimumab,治疗反应。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第6页,全身不良事件,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第7页,疲劳,疲劳是最常见副作用之一，据预计抗,PD-1/PD-L1,抗体治疗患者疲劳总频率为,16%-24%,，约,40%,患者使用是,ipilimumab,治疗。轻微疲劳很常见，严重疲劳较罕见。患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其它内分泌紊乱（如原发性肾上腺皮质功效不全）。发烧、发冷和输液反应极少见。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第8页,输液相关反应,多达,25%,抗,PD-1/PD-L1,药品治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道，严重或危及生命输注相关反应发生率不足,2%,。接收,avelumab,治疗患者在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随即依据需要处理。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第9页,皮肤和粘膜毒性,皮肤毒性,皮肤毒性是最常见检验点抑制剂相关,irAE,。约,50%,接收,ipilimumab,治疗患者会出现皮疹和瘙痒症状，约,30,接收,nivolumab,或,pembrolizumab,治疗患者出现皮肤并发症。约,1,-2,患者出现脱发。大多数患者皮肤毒性是最早,irAE,，治疗后平均,3.6,周发作一次。常见体检结果包含斑丘疹、躯干或四肢淡红色皮疹。白癜风也常见。相较,CTLA-4,抑制剂，,PD-1/PD-L1,抑制剂发生口腔黏膜炎或口干症频率更高。口腔念珠菌仍是判别诊疗中主要考虑原因，尤其是患者口服皮质类固醇治疗其它,irAE,情况。对于一些患者而言，口服皮质类固醇冲剂和利多卡因可能有效。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第10页,皮肤毒性管理：,大多数检验点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。假如瘙痒为主要症状，口服止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（,3,级）应口服皮质类固醇治疗，并应按照既定管理方案进行检验点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如,Stevens-Johnson,综合征,/,中毒性表皮坏死松解症。这类反应通常需要住院治疗，静脉注射类固醇，进行皮肤学检验并监测，警觉体液和电解质状态异常。任何未及时用皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象皮疹应马上由皮肤科医生和活检进行评定。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第11页,腹泻,/,结肠炎,腹泻是最常见临床症状，及早诊疗和治疗能够降低更严重毒性风险。腹泻最常见于治疗后约,6,周，较皮肤毒性晚。,ICPi,治疗性腹泻判别诊疗包含难辨梭状芽孢杆菌或其它细菌,/,病毒病原体。腹泻与结肠炎相关，但临床表现不一样。,CTLA-4,治疗患者较,PD-1/PD-L1,治疗患者腹泻发生率高。约,30%,接收,ipilimumab,治疗黑色素瘤患者存在任一等级腹泻，但严重（,3/4,）腹泻发生率低于,10%,。腹泻发生率可能与治疗剂量相关。,PD-1,抑制剂治疗相关腹泻,/,结肠炎发生率低于,CTLA-4,抑制剂治疗。,CTLA-4,抑制剂治疗期间出现严重腹泻,/,结肠炎患者随即使用,nivolumab,治疗未发生腹泻,/,结肠炎。但依然需要深入研究来证实其安全性。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第12页,腹泻,/,结肠炎管理：,正在接收,ICPi,治疗发生腹泻患者维持口服补液很主要。假如症状连续三天以上，而且未发觉感染，应及时评定并口服或静脉注射皮质类固醇。,轻微（,1,级）症状（天天少于,4,次大便）可对症治疗。抗动力药品（洛哌丁胺或口服地芬诺酯阿托品硫酸盐）可能有效。布地奈德可能有利于轻度非感染性腹泻（连续,2-3,天饮食调整和抗动力药品后未加重）症状早期治疗。,2,级（超出基线，天天,4-6,次大便）或更高级或诊疗不明情况下，结肠镜检验可能会有帮助。一旦观察到结肠炎，应马上治疗。,严重或危及生命小肠结肠炎（,3/4,级，天天增加,7,次以上大便或其它并发症）患者应永久停用,ipilimumab,治疗。应给予高剂量皮质激素。,静脉注射类固醇约三天后静脉注射糖皮质激素没有改进患者，通常提议每两周,5 mg/kg,剂量英夫利昔单抗治疗。剂量和服药时间基于炎性肠病患者经验。英夫利昔单抗难治性患者可能需要麦考酚酸酯治疗。,极少数情况下，结肠炎可造成肠穿孔，可能需要行结肠造口术。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第13页,肝脏毒性,CTLA-4,和,PD-1,抑制剂治疗患者可见,AST,和,ALT,升高。大多数情况下是无症状，但偶然患者也会出现相关发烧。罕见总胆红素水平升高，通常与延长久,AST,和,ALT,升高相关。出现肝脏相关毒性患者最常见发作时间为开始治疗后,8-12,周。据报道,CTLA-4,抑制剂治疗相关,AST,和,ALT,升高率在不一样试验和研究人群中有所不一样，但通常不足,10%,。,3mg/kg ipilimumab,单剂治疗晚期黑色素瘤患者关键,III,期研究中，,AST/ALT,升高率仅约为,1%-2%,，未发觉,3/4,级事件。另首先,nivolumab+ipilimumab,联适用药患者更常见肝脏毒性，其中约,20%,患者（,3mg/kg ipilimumab+1mg/kg nivolumab,组合）出现,3,级,AST,和,ALT,升高，,1mg/kg ipilimumab+3mg/kg nivolumab,组合,3,级不良事件发生率,5%,。,PD-1,阻断抗体大型,I,期研究中，肝炎发生率低于,5%,，,3/4,级毒性更少。肝脏相关指标异常，尤其是,3/4,级事件频率可能更常见于其它药品组合，如达卡巴嗪或,vemurafenib,。肝脏功效检测异常患者影像学表现不经典。然而,CT,扫描可能表现为轻度肝肿大，门静脉周水肿或门静脉周围淋巴结肿大。一些肝毒性患者活检组织检验显示严重小叶性肝炎，并伴由显著静脉周围浸润和内皮炎。另外还存在增殖性胆小管周围原发性胆道模式伴轻度门静脉单核细胞浸润。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第14页,肝脏毒性管理：,每剂量,ipilimumab,治疗前应监测肝功效（转氨酶和胆红素）。患者,AST/ALT,升高时，应排除病毒或其它药品引发肝炎。假如无其它显著病因，应按照既定模式快速应用皮质类固醇治疗。肝炎可能会连续相当长一段时间，可能需要延长或重复皮质类固醇（提议最少三周治疗）或其它免疫抑制治疗。,2,级肝脏毒性,-AST,或,ALT,正常上限（,ULN,）,2.5,倍不过,ULN,5,倍，或总胆红素,ULN,1.5,倍，但,ULN,3,倍。应禁用检验点抑制剂治疗。,3,级或更高肝脏毒性,-AST,或,ALT,ULN,5,倍，或总胆红素,ULN,3,倍。应永久中止治疗。,极少数情况下，,AST,和,ALT,升高时，皮质类固醇治疗无效，麦考酚酸莫酯（每,12,小时,500mg,）可能是另外一个与皮质类固醇并用药品。另外还可应用抗胸腺细胞球蛋白治疗。,因为英夫利昔单抗本身含有肝脏毒性风险，所以不应给予,AST/ALT,升高患者英夫利昔单抗。,免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理专家讲座,第15页,肺炎,肺炎是检验点抑制剂治疗相关罕见但严重或含有潜在致命性并发症。药品性肺炎需要与感染和恶性肿瘤区分。肺炎总发生率为,5%,，其中,3%,患者经,