重组人胰岛素和重和生长激素的生产工艺

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,重组人胰岛素和重组人生长激素生产工艺,2010.4.13,重组,人,人胰,岛,岛素,定义,：,胰岛,素,素是,由,由胰,岛,岛,细,细胞,受,受内,源,源性,或,或外,源,源性,物,物质,如,如葡,萄,萄糖,、,、乳,糖,糖、,核,核,糖、,精,精氨,酸,酸等,的,的刺,激,激而,分,分泌,的,的一,种,种蛋,白,白质,激,激素,。,。,胰岛,素,素的,生,生物,合,合成,胰岛,素,素合,成,成的,控,控制,基,基因,在,在第11,对,对染,色,色体,短,短臂,上,上。,在,在,细,细胞,的,的细,胞,胞核,中,中，,胰,胰岛,素,素基,因,因区DNA向mRNA,转,转录,，,，mRNA从,细,细胞,核,核移,向,向细,胞,胞浆,的,的内,质,质网,，,，转,译,译成,由,由109,个,个氨,基,基酸,残,残基,构,构成,的,的,前胰,岛,岛素,原,原,。前,胰,胰岛,素,素原,经,经过,蛋,蛋白,水,水解,作,作用,除,除其,前,前肽,，,，生,成,成86个,氨,氨基,酸,酸组,成,成的,长,长肽,链,链,胰岛,素,素原,（Proinsulin）,。,。胰,岛,岛素,原,原随,细,细胞,浆,浆中,的,的微,泡,泡进,入,入高,尔,尔基,体,体，,经,经蛋,白,白水,解,解酶,的,的作,用,用，,切,切去31,、,、32、60,三,三个,精,精氨,酸,酸连,接,接的,链,链，,断,断链,生,生成,没,没有,作,作用,的,的C,肽,肽，,同,同时,生,生成,胰,胰岛,素,素，,分,分泌,到,到,细,细胞,外,外，,进,进入,血,血液,循,循环,中,中。,未,未经,过,过蛋,白,白酶,水,水解,的,的胰,岛,岛素,原,原，,生,生物,活,活性,仅,仅有,胰,胰岛,素,素的10%。,结构,：,胰岛,素,素由A、B两,个,个肽,链,链组,成,成。A链,有,有11种21,个,个氨,基,基酸,，,，B,链,链有15,种,种30个,氨,氨基,酸,酸，,共,共26种51,个,个氨,基,基酸,组,组成,。,。其,中,中A7(Cys)-B7(Cys),、,、A20(Cys)-B19(Cys),四,四个,半,半胱,氨,氨酸,中,中的,巯,巯基,形,形成,两,两个,二,二硫,键,键，,使,使A,、,、B,两,两链,连,连接,起,起来,。,。此,外,外A,链,链中A6(Cys)与A11(Cys),之,之间,也,也存,在,在一,个,个二,硫,硫键,。,。,猪胰岛素,牛胰岛素,赖脯人胰,岛,岛素（礼,来,来公司、,速,速效Ins）,门冬胰岛,素,素,（诺和诺,德,德公司、,速,速效Ins）,甘精胰岛,素,素(安万特,公,公司、长,效,效Ins),人胰岛素,原,原,B30,A8 ;A10 ;B30,B28 ;B29,B28,A21 ;B31 ;B32,3D StructureofInsulin,胰岛素二聚体（dimer）,胰岛素六聚体（hexamer,）,Ins的,性,性质,胰岛素的,功,功能,胰岛素是,机,机体内唯,一,一降低血,糖,糖的激素,，,，也是唯,一,一同时促,进,进糖原、,脂,脂肪、蛋,白,白质合成,的,的激素。,药理作用,治疗糖尿,病,病、消耗,性,性疾病。,目前临床,使,使用的胰,岛,岛素来源,1、动物,胰,胰岛素：,从,从猪和牛,的,的胰腺中提取，,两,两者药效,相,相同，但,与,与人胰岛,素,素相比，,猪,猪胰岛素,中,中有1个,氨,氨基酸不,同,同，牛胰,岛,岛素中有3个氨基,酸,酸不同，,因,因而易产,生,生抗体。,2、半合,成,成人胰岛,素,素：将猪,胰,胰岛素第30位丙,氨,氨酸，置,换,换成与人,胰,胰岛素相,同,同的苏氨,酸,酸，即为,半,半合成人,胰,胰岛素。,3、重组,人,人胰岛素,（,（现阶段,临,临床最常,使,使用的胰,岛,岛素）：,利,利用生物,工,工程技术,，,，获得的,高,高纯度的,生,生物合成,人,人胰岛素,，,，其氨基,酸,酸排列顺,序,序及生物,活,活性与人,体,体本身的,胰,胰岛素完,全,全相同。,1921,年,年-从动物,胰,胰腺中提,取,取出胰岛,素,素，开创,了,了人类胰,岛,岛素治疗,的,的历史。,1926年-重结晶胰岛,素,素,1930s-传统中、长,效,效动物胰岛素,1970s-单峰胰岛素,和,和 单组分胰岛,素,素,70年代末-半合成胰岛,素,素,1982年-采用基因重,组,组技术生产的人,胰,胰岛素正式上市,。,。,90年代至今-重组人胰,岛,岛素类似物成功,研,研发上市，包括,超,超短效和长效人,胰,胰岛素类似物。,动物来源的胰岛,素,素,（28种）,药品名称,生产企业,药品名称,生产企业,ILETIN I,LILLY,NPH PURIFIED PORK ISOPHANE INSULIN,NOVO NORDISK INC,ILETIN II,LILLY,PROTAMINE ZINC&ILETIN I(BEEF-PORK),LILLY,INSULIN,NOVO NORDISK INC,PROTAMINE ZINC AND ILETIN II,LILLY,INSULIN INSULATARD NPH NORDISK,NOVO NORDISK INC,PROTAMINE ZINC AND ILETIN II(PORK),LILLY,INSULIN NORDISK MIXTARD(PORK),NOVO NORDISK INC,PROTAMINE ZINC INSULIN,BRISTOL MYERS SQUIBB,LENTARD,NOVO NORDISK INC,REGULAR ILETIN II,LILLY,LENTE,NOVO NORDISK INC,REGULAR ILETIN II(PORK),LILLY,LENTE ILETIN II,LILLY,REGULAR PURIFIED PORK INSULIN,NOVO NORDISK INC,LENTE ILETIN II(PORK),LILLY,REGULAR INSULIN,NOVO NORDISK INC,LENTE INSULIN,NOVO NORDISK INC,SEMILENTE,NOVO NORDISK INC,NPH ILETIN I(BEEF-PORK),LILLY,SEMILENTE INSULIN,NOVO NORDISK INC,NPH ILETIN II,LILLY,ULTRALENTE,NOVO NORDISK INC,NPH ILETIN II(PORK),LILLY,ULTRALENTE INSULIN,NOVO NORDISK INC,NPH INSULIN,NOVO NORDISK INC,VELOSULIN,NOVO NORDISK INC,半合成来源的胰,岛,岛素,（5种）,药品名称,生产企业,INSULATARD NPH HUMAN,NOVO NORDISK INC,MIXTARD HUMAN 70/30,BAYER PHARMS,NOVOLIN 70/30,NOVO NORDISK INC,NOVOLIN L,NOVO NORDISK INC,NOVOLIN N,NOVO NORDISK INC,基因重组来源的,胰,胰岛素,（27种）,药品名称,生产企业,药品名称,生产企业,APIDRA,SANOFI AVENTIS US,LANTUS,SANOFI AVENTIS US,EXUBERA,PFIZER,LEVEMIR,Novo Nordisk,HUMALOG,LILLY,MIXTARD HUMAN 70/30,BAYER PHARMS,HUMALOG MIX 50/50,LILLY,NOVOLIN 70/30,Novo Nordisk,HUMALOG MIX 75/25,LILLY,NOVOLIN L,NOVO NORDISK INC,HUMALOG PEN,LILLY,NOVOLIN N,NOVO NORDISK INC,HUMULIN 50/50,LILLY,NOVOLIN R,NOVO NORDISK INC,HUMULIN 70/30,LILLY,NOVOLIN R（Purified）,NOVO NORDISK INC,HUMULIN 70/30 PEN,LILLY,NOVOLOG,NOVO NORDISK INC,HUMULIN BR,LILLY,NOVOLOG MIX 70/30,NOVO NORDISK INC,HUMULIN L,LILLY,VELOSULIN BR,NOVO NORDISK INC,HUMULIN N,LILLY,VELOSULIN BR HUMAN,NOVO NORDISK INC,HUMULIN R,LILLY,HUMULIN U,LILLY,HUMULIN R PEN,LILLY,通化东宝,1998年12,月,月研制出中国第,一,一支基因重组胰,岛,岛素“甘舒霖”,甘舒霖,R-,常规重组人胰岛,素,素注射液,甘舒霖,N-,低精蛋白重组,人,人胰岛素注射,液,液,甘舒霖,30R-30/70,混合重组人胰,岛,岛素注射液,（30%常,规,规重组人胰岛,素,素和70%低,精,精蛋白重组人,胰,胰岛素）,深圳科兴,苏泌啉-,常规重组人胰,岛,岛素注射液,苏泌啉恩-,低,低精蛋白重,组,组人胰岛素注,射,射液,徐州万邦,万邦林-,常规重组人胰,岛,岛素注射液,万苏林猪胰,岛,岛素制剂,胰岛素国内主,要,要生产厂家,其他,（持有药品注,册,册证）,-南京新,天,天生物化学制,药,药有限公司、,华,华西医科大学,制,制药厂、上海,第,第一生化,制药厂、武汉,生,生化制药厂,等,等,临床用胰岛素,分,分类,普通胰岛素：,从,从动物胰脏中,提,提取,人胰岛素,传统中长效胰,岛,岛素,长效人胰岛素,类,类似物,速效人胰岛素,类,类似物,非注射胰岛素,传统中长效胰,岛,岛素制剂,低精蛋白锌胰,岛,岛素：,胰岛素、鱼精,蛋,蛋白和锌的结,晶,晶。,例：礼来公司，Humulin N(rDNA、大肠杆,菌,菌),诺和诺德，Novolin N(rDNA、酿酒,酵,酵母),胰岛素锌混悬,液,液,：精蛋白锌胰,岛,岛素与常规胰,岛,岛素的混悬液,例：礼来公司，Humulin 30/70(30%,常,常规胰岛素，70%精蛋白,锌,锌胰岛素),Humulin 50/50,诺和诺德，Novolin 30/70,Novolin 50/50,缺陷：,作用时间少于24小时,作用峰值明显,，,，夜间低血糖,危,危险性高,吸收不稳定,结霜现象，由,于,于温度过冷或,过,过热导致胰岛,素,素再玻璃瓶壁,沉,沉淀，丧失活,性,性,速效胰岛素,特点：,起效快，皮下,注,注射后15分,钟,钟起效。,达峰快，注射,后,后15分钟起,效,效，3060分钟达到药,效,效高峰。,药效维持时间,短,短，大约在3,小,小时左右（2,4小时）。,药代动力学特,点,点与进餐后人,体,体内源性胰岛,素,素分泌十分相,似,似，能够很好,地,地控制当餐后,血,血糖而且不容,易,易发生低血糖,。,。,起效时间,达峰时间,峰持续时间,作用消除时间,常规皮下Ins:,30-90min,1.5-2.5h,2-4h,6-8h,生理Ins：,0-20min,30-45min,2-3h,3-4h,Lispro,（,（赖脯胰岛,素,素，Humalog,）,是第一个用于,临,临床的速效胰,岛,岛素类似物,由,由美国礼来公,司,司研制生产，,将,将人胰岛素的B28与B29位的氨基酸,对,对换。,。,Aspart,（,（门冬胰岛素,，,，Novolog,）,由丹麦诺和诺,德,德公司研制生,产,产，结构与人,胰,胰岛素的区别,在,在于用天冬氨,酸,酸取代了B链28位上的脯,氨,氨酸。,APIDRA,（,（赖谷胰岛,素,素，Apidra,）,安万特