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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/10/10,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,胰岛素的研发,内 容,胰岛素的结构差异与临床优势,2,3,1,胰岛素的历史,胰岛素的药物动力学,2021/10/10,2,胰岛素的发现,证实胰腺损伤可导致糖尿病,Thomas Canley(,英,),1788,年,发现胰腺内具有分泌功能的细胞团,Langerhans(德),1869,年,证实胰腺细胞团产生降血糖物质,Von mering 和 Minkowski(德),1889-,1893,年,将胰腺细胞团命名为胰岛,Edouard Laguesse (法),1893,年,将胰岛分泌的降糖物质命名为胰岛素,Jean de Meyer(比利时),1909,年,2021/10/10,3,James B,Collip,(,化学家,),Frederick G.,Banting,(,医生,),获,1923,年,诺贝尔医学奖,Charies H,Best,(,学生助理,),J.J.R,Macleod,(,生理学家,),获,1923,年,诺贝尔生理学奖,1921,年,从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床,胰岛素的诞生,为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献,将班廷（,Banting,）医生的生日（,11,月,14,日）定为世界糖尿病日,2021/10/10,4,促成了,“诺德”和“诺和”两家胰岛素制造企业的诞生。在此后,65,年这两家公司公司,一直运用国际最前沿的生物研究方法，不断推陈出新，双双成为这一领域的先驱。,1989,年，“诺德”和“诺和”两家公司决定合并重组，成立了诺和诺德公司,胰岛素的诞生：促成诺和诺德公司成立,August Krogh,是哥本哈根大学的教授,1920,年因发现毛细血管机制而获得,诺贝尔奖,krogh,太太本人就患有糖尿病。,1922,年,Krogh,携太太前往美国讲学，,在途中不断听到“加拿大的,Banting,Best,与,Macleod,提取出了一种有望治疗糖尿病的物质”,多伦多的会面,1922,年,11,月末前往多伦多拜访,Macleod,，,并获得了在丹麦生产胰岛素的许可权,2021/10/10,5,胰岛素初次在临床使用,胰岛素治疗后,胰岛素治疗前,1922,年,1,月,1,日，,Banting,和,Best,给,14,岁的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平,另一位糖尿病儿童则因之活至,76,岁,胰岛素正式使用于临床,2021/10/10,6,胰岛素发展历程,1923,动物胰岛素,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,1973,单组分胰岛素,1978,人胰岛素,1996,胰岛素类似物,1946 NPH,胰岛素,1953,长效胰岛素,未来胰岛素,2021/10/10,7,胰岛素的结构差异与临床优势,2,3,1,胰岛素的历史,胰岛素的药物动力学,内 容,2021/10/10,8,胰岛素,（,mu/l,）,80,25,0,8,16,24,08,8,6,4,时钟时间（小时）,进餐,葡萄糖,胰岛素,葡萄糖,正常的胰岛素分泌与血糖水平的,关系,2021/10/10,9,正常人胰腺分泌的胰岛素首先作用于肝脏,胰岛素,葡萄糖摄取,肝糖产生,脂肪沉积,葡萄糖摄取,肝脏是胰岛素作用的首要靶器官,2021/10/10,10,靶细胞,组织储库,降解,循环胰岛素,溶解,解聚,扩散,抗体,结合,自由胰岛素,吸收,分布,作用,给药,饮食,运动,反调节,降解,肾脏排泄（,1%,）,肌肉及脂肪,10%-20%,肾脏,10%-20%,肝脏,60%-80%,清除,细胞,胰岛素制剂,生物作用,外源性人胰岛素的代谢情况,2021/10/10,11,皮下注射短效人胰岛素与进餐之间的重要时间间隔,当食物被摄入时，胰岛素达峰时间与血糖升高同步非常重要，因此注射时间尤为关键,在进餐前,30-60,分钟注射短效人胰岛素，餐后血糖的漂移将会降低,进餐即刻注射速效胰岛素类似物与餐前,30,分钟注射短效人胰岛素制剂可以获得相似甚至更好的血糖控制,2021/10/10,12,胰岛素的吸收在不同部位是不同的,腹部最快、腿部最慢、臂部中,不同种类胰岛素注射部位也应不同,短效的应注射在吸收快的部位,长效的可注射在吸收慢些的部位,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,腹部,臂,腿,100,90,80,70,60,50,40,30,0,30,60,90,120,135,初始记录的百分率,125,I,胰岛素注射,注册后时间（分钟）,吸收的变异性,2021/10/10,13,胰岛素抗体的作用,具有循环胰岛素储库的作用,理论上，可能激发无法预料的低血糖的发生，但机率小,胰岛素从血浆中的消失,健康人：血浆中胰岛素寿命3-5分钟,病理状态会影响胰岛素的清除率：如肝病、尿毒症等,降解及排泄,介导胰岛素降解的主要器官：肝脏（60%-80%）、肾脏（10-20%）、外周组织,胰岛素清除：肝脏通过受体介导、肾脏通过肾小球及受体介导,循环中的胰岛素动力学,2021/10/10,14,内源胰岛素首要靶器官是肝脏,皮下注射后人胰岛素的交联状态，即从胰岛素六聚体充分稀释、解聚成较小单位所需的时间，是影响胰岛素吸收的主要因素,人胰岛素注射剂量大则六聚体稀释、解聚所需的时间延长，使得胰岛素作用时间延长,不同注射部位胰岛素吸收速率不同,小结,2021/10/10,15,胰岛素的结构差异与临床优势,2,3,1,胰岛素的历史,胰岛素的药物动力学,内 容,2021/10/10,16,胰岛素的三维结构,胰岛素六聚体的三维结构图,用X线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为(中国，1971)：六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体,两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体,作为胰岛素的储存形式，在胰岛素,制剂注射到人体内也需要经过由六,聚体解离为二聚体，再分解为单体,释放入血液被利用的过程,2021/10/10,17,基因重组胰岛素,胰岛素净化,人胰岛素,动物胰岛素,胰岛素发展史上的第一次革命,长效胰岛素,获得生产资格,解决免疫原性问题,2021/10/10,18,人胰岛素的产生，降低了免疫源性,胰岛素的两个肽链分别为,21,个氨基酸组成的,A,链和,30,个氨基酸组成的,B,链，,氨基酸排列有种属差异,人胰岛素的一级结构,2021/10/10,19,人胰岛素,胰岛素类似物,类似物,解决模拟生理的问题,胰岛素发展史上的第二次革命,基因重组胰岛素,胰岛素净化,长效胰岛素,获得生产资格,2021/10/10,20,不同的胰岛素类似物,基础胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,预混胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,2021/10/10,21,人胰岛素,胰岛素类似物,胰岛素发展史上的第三次革命？,口服胰岛素或者还有,长效胰岛素,胰岛素净化,基因重组胰岛素,类似物,获得生产资格,2021/10/10,22,非注射给药:口服胰岛素?,2021/10/10,23,口服蛋白质和多肽类药物的挑战,被酸水解,粘液,/,粘膜,/,通透性,/,屏障,被酶降解,被粘液酶降解,被胰酶降解,pH,变化,食物影响,通行时间,变异,吸收,2021/10/10,24,总结,人胰岛素解决了动物胰岛素的免疫原性问题：,使之降低,胰岛素类似物更加模拟生理性胰岛素分泌，,从而解决了外源性人胰岛素非正常生理性的问题,未来的胰岛素类似物将更加模拟生理，同时有望,根本解决注射问题,2021/10/10,25,Thanks,2021/10/10,26,
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